引用本文： 魏文斌，杨婧研．葡萄膜黑色素瘤分子机制研究对预后评估的重要价值[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（12）：1-3.
【摘要】 葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其可严重威胁患者的视力乃至生命。虽然已有多种针对眼内瘤体的局部治疗措施，但仍有约50%的患者在局部治疗后因肿瘤转移而死亡。由于目前国内外尚无针对UM全身转移的有效治疗方法，因此对UM进行分子机制和生物学预测模型研究，不仅能够为制订个体化诊疗方案提供科学依据，亦对准确评估肿瘤预后、延长患者生存时间、提高患者生存质量具有重要意义，还能为寻找新型靶向治疗策略奠定坚实基础。
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，肝转移发生率最高，其次是肺转移和骨转移。如在肿瘤发生全身转移前进行诊断和治疗，患者存活率可达90%[1]。然而，仍有约50%的患者在诊断时已发生了全身转移[2,3]。此部分患者的生存时间为2～15个月[4]。UM的治疗方法主要包括眼球摘除术、局部肿瘤切除术、局部放射治疗（巩膜外敷贴放射治疗、立体放射治疗、质子束治疗）和激光光凝治疗（经瞳孔温热疗法、光动力疗法）[5,6]。目前，巩膜外敷贴放射治疗是较为有效的治疗UM的方法，其不仅可以提高放射线的有效传输速度，而且可以减少放射线对正常组织的损害。研究证实敷贴放射治疗在长期局部控制肿瘤生长和预防远处全身转移方面具有良好的临床效果[7]。由于目前的治疗方法在提高患者临床生存率和视功能方面仍面临着挑战，因此研究UM分子机制对早期诊断和提高患者远期预后具有重要意义。
1 葡萄膜黑色素瘤的临床特征
UM起源于眼球壁中层血管层——葡萄膜，发病位置包括虹膜、睫状体和脉络膜等，脉络膜黑色素瘤最常见，约占UM的90%[8]。大多数患者表现为无痛性视力丧失，其他表现为眼前漂浮物、视物模糊、眼痛及视野缺损[9]。肿瘤基底直径和肿瘤高度与UM转移率和患者死亡率显著相关[10]。对较大直径的肿瘤进行放射治疗会增加渗出性视网膜脱离和新生血管性青光眼的发生率[9]。UM的早期治疗可以大大降低视力丧失的发生率。由于体积较小的肿瘤从睫状体、角膜或视盘向眼外扩散的可能性较小，因此可以获得更好的治疗效果。早期治疗效果很大程度上取决于有效的肿瘤检测、准确的诊断和有效的随诊及转诊。
2 葡萄膜黑色素瘤的分子机制
现阶段大部分学者认为染色体1p、3、6q、8p、9p缺失和染色体1q、6p、8q增多是评价UM预后的标志，其中3号染色体缺失和8q增加是UM转移和患者死亡的独立预测因子[11]。染色体6异常多表现为6p的增加或缺失，但在预后差的睫状体黑色素瘤和转移性UM中鲜有发生，因此该突变可能提示预后较好[12]。此外，染色体3和8的异常改变与不良预后的临床特征相关，如肿瘤厚度、位置、患者年龄、视力及眼内黑色素细胞数量等[13]。近年来，荧光原位杂交、比较基因组杂交、基因表达谱（gene expression profile，GEP）等多种基因检测技术的出现为UM的预后评估提供了新的分子学指标。
2.1 GNAQ 和 GNA11 突变是葡萄膜黑色素瘤重要的致病因子
GNAQ和GNA11是两种编码G蛋白Gα亚基的基因，在超过80%的UM中，它们是致癌的主要驱动因素，其中GNAQ（209）突变在UM中更常见，而GNA11（Q209）突变主要发生于转移性UM中[5]。GNAQ和GNA11基因位于9号染色体长臂21区（9q21），它们的突变位点位于三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）结合区，其编码的G蛋白受体可参与下游信号通路的激活，在GTP水解过程中发挥重要作用。GNAQ或GNA11突变可引起多条下游信号转导途径的改变，包括蛋白激酶C/丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B等信号通路，诱导细胞生长，并导致恶性肿瘤的形成[14]。多项使用GNAQ/GNA11下游通路的*制剂抑**作用于UM动物模型的研究已证实相关信号通路*制剂抑**对UM的生长、增殖和转移的作用，部分研究显示已获得一定效果，然而其有效性和安全性目前尚不明确[15]。
2.2 BAP1 突变对葡萄膜黑色素瘤预后的重要价值
乳腺癌1号基因关联蛋白1（BRCA1-associated protein-1，BAP1）是一种泛素蛋白羧基末端水解酶，BAP1突变通常会导致多种侵袭性肿瘤的发生。BAP1缺失使UM细胞去分化，表现出干细胞样形态，促使肿瘤发生转移。Gupta等[16]在一项纳入了507例UM患者的回顾性队列研究中发现，BAP1突变与肿瘤直径、睫状体受累和全身转移相关，这提示BAP1突变可加速侵袭性肿瘤的进展和肿瘤的生长，增加睫状体受累和转移灶的发生。组蛋白H2A泛素水解酶*制剂抑**可以逆转BAP1缺失的下游作用，因此具有一定的治疗价值，其代表*药性**物之一是组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）*制剂抑**。研究发现HDAC*制剂抑**在体外和体内均能抑制UM的生长[17]。然而，由于BAP1的突变形式极为多样，因此现有的全基因组测序、外显子测序、免疫组织化学技术等在BAP1突变检测中仍存在一定缺陷。
3 葡萄膜黑色素瘤的预后评估
预后评估在对UM患者进行分级管理和评价新型辅助治疗效果中具有重要作用，可以使临床医生根据转移风险的高低而采取不同的诊疗方案：低风险患者可以减少随访检查次数，减轻其经济负担；而高风险患者可以进行更频繁和全面的监测。然而，由于目前尚无针对转移性UM的有效治疗方法，因此，通过频繁的全身筛查以监测早期临床转移是否对个体患者的生存质量有所获益需要进一步探讨。
研究表明，细胞遗传学和GEP等分子生物学预测模型有助于评估UM患者预后，因此，利用基因检测技术发现与转移相关的核型或基因改变成为近年的研究热点。Vaquero-Garcia团队[18]基于临床和染色体信息开发了个性化的UM转移风险预测模型（prediction of risk of metastasis in uveal melanoma，PRiMeUM），其预测准确性高达85%。随着对UM分子机制研究的深入，一些专家建议将TNM（tumor-node-metastasis）临床分期系统与生物学预测模型相结合，以提高对UM全身转移和肿瘤发生、发展预测的准确性[19]。癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）数据库储存了33种癌症的基因组数据分类，包括基因突变、拷贝数变异、mRNA表达、miRNA表达、甲基化数据等，以提高对TNM临床分期系统的转移性疾病高危患者识别的准确性[20]。根据3号染色体缺失和8q的增加程度，TCGA数据库将UM分为4期，A期：D3、8q拷贝数正常；B期：3号染色体二倍体（disomy 3，D3）、8q拷贝数扩增；C期：3号染色单体（monosomy 3，M3）、8q拷贝数扩增；D期：M3、8q拷贝数多倍扩增[21]。Vichitvejpaisal等[22]根据TCGA数据库分期系统评估了UM的临床特征、转移和死亡风险，结果提示：高龄、肿瘤直径较大和预后较差患者具有较高的TCGA数据库分期。因此，对高危和低危肿瘤之间遗传学差异的分析使我们对UM的分子机制和发病机制有了更深入的了解。
综上，基因检测技术的出现为UM的预后评估提供了新的分子学指标。对UM进行分子机制和生物学预测模型研究，不仅对早期诊断和提高患者远期预后具有重要意义，同时为制订个体化诊疗方案以及寻找新型靶向治疗策略奠定了坚实基础。
