非小细胞肺癌中最常见的基因突变是表皮生长因子受体（EGFR）的突变。对于EGFR基因突变阳性的肺癌患者，靶向药物一直是首选的治疗方式，但耐药这个令人头疼的问题却始终无法解决。
随着肿瘤免疫疗法的兴起，研究者们希望能由此打开一个新局面，让EGFR基因突变阳性的肺癌患者也可以从免疫疗法中获益。
结果究竟如何呢？今天癌度给大家分享一篇最新的文献，一起来了解免疫疗法在EGFR突变的肺癌中的表现。
小编先给大家梳理出文中的重点结论：
1、EGFR基因突变阳性的肺癌患者使用单药免疫治疗的有效率很低；
2、EGFR靶向药物和免疫治疗联合使用，会大幅增加不良反应发生率；
3、抗血管生成靶向药物在EGFR突变阳性的肺癌患者免疫治疗期间，能发挥重要作用；
4、PD-L1表达和肿瘤突变负荷TMB的检测，对EGFR突变阳性的患者能否进行免疫治疗的参考意义不大，不用花钱做这种检测；
5、EGFR突变阳性的肺癌患者能否从免疫治疗获益，需要多个方面的评估，目前仍然有很多空白。
单药免疫治疗EGFR突变阳性肺癌疗效不佳
尽管有不少研究表明，EGFR基因突变的肿瘤里，PD-L1表达升高，但单药免疫治疗的效果并不理想。
1、KEYNOTE-001临床试验：26名患者接受EGFR靶向治疗耐药后，再次使用帕博利珠单抗(K药)治疗，有效率仅为4%，中位无进展生存期为56天，中位总生存期为120天。
2、Checkmate-012临床试验：与EGFR突变阴性的患者相比，EGFR突变阳性的患者使用纳武利尤单抗(O药)的疗效较差。（治疗应答率：14% vs 30%；中位无进展生存期：1.8个月vs 8.8个月；中位总生存期：18.8个月 vs 未达到）。
3、BIRCH研究：PD-L1*制剂抑**阿替利珠单抗(T药)对EGFR突变阳性或阴性的患者都有效。但EGFR突变阳性的话，T药的疗效稍差一点。
4、后续的其他临床试验表明，对于EGFR突变阳性的肺癌，如果只是使用免疫治疗药物，似乎是没有什么效果。
图1.免疫治疗单药治疗EGFR突变阳性肺癌的效果
一系列的研究表明，EGFR突变阳性的肺癌患者，即使PD-L1表达高，但采用免疫治疗的应答率仍然低于总体人群。免疫疗法只能作为患者在没有其它办法下的无奈之选。
免疫治疗与化疗和抗血管生成药物联合效果如何呢？
如果单药免疫治疗疗效堪忧，那么将其与化疗和抗血管生成药物联合效果如何呢？
1、CheckMate-012研究：有6名患者使用了免疫治疗联合化疗，但是EGFR突变患者的中位无进展生存期和总生存期都低于EGFR未突变的患者。（中位无进展生存期：4.8个月 vs 7.5个月）；
2、KEYNOTE-021研究：10个之前接受了EGFR靶向药物的患者，接受PD-1*制剂抑**和CTLA-4*制剂抑**联合治疗后，仅有一个患者出现了治疗应答。
3、IMPOWER-150研究揭示了抗血管生成药物的重要作用，2020年ESMO报告的数据表明，PD-L1*制剂抑**、抗血管生成靶向药物和化疗一起使用的治疗应答率是73.5%，中位无进展生存期是10.2个月。而对照组贝伐单抗联合化疗的治疗应答率仅为40.9%，中位无进展生存期为7.1个月。
图2.免疫与其他药物联合治疗EGFR阳性肺癌的有效率
小结：化疗或抗血管生成靶向药物与免疫治疗的联合，对于之前使用过EGFR靶向药物出现耐药的患者有帮助。所以建议在临床治疗中，应根据情况保留化疗疗法。
警惕较高的不良反应概率
将免疫治疗与EGFR靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了较高的毒副反应。
TATTON研究表明：PD-L1*制剂抑**度伐利尤单抗联合奥希替尼，二线治疗EGFR突变阳性的肺癌患者时，间质性肺炎发生率高达38%。
T药联合吉非替尼的Ib期临床试验表明：尽管治疗有效率为75%，也没有观察到肺炎，但是50%的患者有治疗相关的严重不良反应。
K药联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为41.7%，但是71.4%的患者有高度肝毒性。
此外，免疫疗法与EGFR靶向药物使用顺序也会影响不良反应的概率。如果之前使用了免疫治疗药物，那么在三个月之内使用奥希替尼，会有15%的患者出现严重免疫相关性不良事件。一些动物学试验也证实，如果之前使用了免疫治疗药物，再用奥希替尼等药物时需要格外谨慎。
肿瘤超进展的风险
使用免疫治疗最为担心的是超进展。什么是超进展呢？经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶增大了50%；病灶进展较治疗前发展更快，进展时间小于两个月；在治疗后第一次评估时，肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%；并且预后不佳，这些现象被医学界称为超进展。
非小细胞肺癌使用免疫治疗发生超进展的概率是8%-14%，但是EGFR基因突变和MDM2基因扩增可能增加超进展概率。
2017年，ESMO会议报道了EGFR基因扩增导致肿瘤超进展的风险。目前，对于EGFR突变阳性的患者，免疫治疗效果不理想，容易出现耐药，但这些与肿瘤超进展的关系尚不明确。
肺癌患者如何选用免疫治疗？
此外，研究发现，如果EGFR突变阳性，则肿瘤突变负荷(TMB)数值偏低。一些回顾性研究分析表明，如果存在EGFR或ALK驱动基因突变，那么肿瘤突变负荷与免疫治疗的治疗应答无关。因此，患者不需要做昂贵的基因测序来检测肿瘤突变负荷。
综上所述，免疫治疗对EGFR突变阳性的肺癌效果不佳，单独使用免疫治疗药物几乎是徒劳的，所以患者要尽量最大化地从靶向药物中获益。如果需要进行免疫治疗，可考虑与抗血管生成靶向药物进行联合治疗。
图3.EGFR阳性肺癌细胞与免疫系统复杂的关系网络
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参考文献：Qiao M, Jiang T, et al., Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Dusk or Dawn?, Journal of Thoracic Oncology (2021)
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