导读
肿瘤免疫药物超适应证使用案例背后，受到挑战的是医疗机构和医生的专业规范以及患者的信任
上海，美中嘉和肿瘤门诊部，这个仅有半幅楼面的门诊部是美中嘉和医院管理股份有限公司目前唯一能够开展医疗行为的场所。图/财新记者 马丹萌
文|记者 马丹萌 实习记者 李晓庄
备受关注的肿瘤免疫新药本是晚期癌症患者的“救命稻草”，但在上海一家医院，受到质疑的用药让患者在痛苦中走向死亡。
2019年4月3日深夜，杨桦被身边的动静惊醒，发现自己的丈夫，德国人Hans侧坐在床边，缓慢而艰难地挪动身体，想要站起来去洗手间。杨桦有些担心，伸手想要去扶，但一向倔强的丈夫挥手打开了她的手，一手按着床头柜的一角，另一只手撑着床，慢慢退回来，重新积蓄力量。
这时的Hans接受PD-1药物帕博利珠单抗注射液（商品名：可瑞达，俗称K药）治疗后的第一晚，尿频和肌无力等不良反应已经有所显现。PD-1（程序性死亡受体-1）是一种肿瘤免疫药物，全球已有多项临床试验显示了这类药物对多个癌种的抑制效果，因此PD-1也被称为“广谱抗癌药”。
副作用显现
上海美中嘉和肿瘤门诊部属北京美中嘉和医院管理股份有限公司管理，后者是泰和诚医疗集团（NYSE: CCM）控股子公司，在全国范围内投资运营肿瘤诊断与治疗中心，目前已经开展诊疗行为的仅有上海美中嘉和门诊部，另有上海及广州的两家综合医院在建。
在很长一段时间内，泰和诚的主要商业模式是医疗设备融资租赁和医院放射科室的建设和管理运营。2012年12月，泰和诚宣布收购美国德州大学MD安德森癌症中心质子中心管理公司45%的股权，从而间接持有该质子中心19.98%的股权，并成为其第二大股东，2015年再次对质子中心进行控股收购。
MD安德森癌症中心是世界上最知名的癌症诊疗机构之一，自1990年《美国新闻与世界报道》（U.S. News & World Report）开始发布“全美最佳医院排行榜”（Best Hospitals National Rankings），MD安德森从未掉出肿瘤专业前三名。
疑云重重的知情同意
在了解到Hans的症状是免疫治疗出现的副作用后，杨桦曾给主治医生张小建打电话，不断追问对方为什么不告知自己K药有如此严重的副作用。据杨桦回忆，当时，张小建坚称“当时叫你们签字已经签了，上面药物副作用什么都有的。”
杨桦在美中嘉和机构方也得到相似回复。6月5日，杨桦从美中嘉和总经理杨旎处得到回复，“你们应该看过说明书的。”这时她才知道K药说明书的存在。而当她从网上*载下**打印了说明书后进行对照，发现Hans 90%的症状都写在了说明书上。她对此感到气愤， “如果当时给了我们说明书，我们知道了是副作用，难道我和Hans还能就这样等死？”
中国生物药企君实生物曾在2018年推出了中国首个国产PD-1单抗，其首席执行官李宁认为，由于PD-1和此前的传统靶向药相比更为特殊，可能适合多个癌种，超适应证用药非常普遍，尤其是国外已经批准，而国内还没批准的那些适应证。但是，医生如果用药后对患者身体造成损害，仍需担责，因此目前普遍做法是让患者签署知情同意书，知晓用药可能的获益及风险。
争议基因检测
一名放疗科医生缘何做出让食管癌患者采取免疫治疗的决定？免疫治疗的原理是通过激活患者自身的免疫细胞来治疗癌症，这是近年来癌症研究领域中的热点之一。但在食管癌治疗中，免疫治疗是否应当使用、应当如何使用，尚未形成明确共识。
根据国家卫生健康委员会2018年发布的《食管癌诊疗规范》，食管癌晚期患者的标准疗法是以手术为主的综合治疗为主，切除有困难或有2个以上肿大转移淋巴结者，通常给予术前放化疗或放疗或化疗，然后给予手术治疗，术后必要时再给予化疗或放疗。
多名专家指出，在食管癌治疗领域，通常只有在前述传统方式都无效的情况下，免疫治疗才可用于“最后一搏”。
超适应证治疗
如果有充分的知情同意，在患者已无其他治疗选择的情况下，PD-1药物并非完全不能“超适应证”使用，实际上超适应证用药广泛存在。中国目前没有明确针对超适应证用药的法规要求，但一般共识需满足两个条件：在特殊情况下使用，并需要获得患者同意。
李媛此前表示，超适应证使用需要看两点： 最高要求是中国已经获批的适应证，但是考虑如果国内无药可治，而美国FDA已经获批的药物或适应证，医生和病人在充分沟通的情况下可以酌情考虑使用，前提是需要结合实际情况做判断。
“根本的原则还是两条，一是放在后线，有其他成熟的办法，先不要用这个药；第二，如果患者要用，他们要知道可能的好处，更重要的是，要知道要承担哪些风险。” 朱广迎说。
发展艰难
对于Hans的遭遇，医生的动机受到质疑。但美中嘉和的多名负责人强调，即使在经营亏损状况下，医院并不会亏待医生。付蕾竹介绍，从公立医院到私立医院，张小建现在的收入是过去的“N倍”，且均为采用年薪制拿到的阳光收入，与药品销售、门诊量等指标完全脱钩。
目前，美中嘉和门诊部目前仅有放疗科和肿瘤内科两个与肿瘤治疗有关的科室。2017年，美中嘉和以现金1.05亿元收购上海百瑞肿瘤门诊部有限责任公司所有股权，交易完成后，美中嘉和持有上海百瑞肿瘤31.64%的股份。
在收购前，美中嘉和曾运营了5年百瑞肿瘤门诊部。后者当时是上海市唯一不带病床的肿瘤日间放化疗门诊部，而美中嘉和虽已在新三板上市，但融资情况不佳，多地诊疗中心也迟迟未建成。直到现在，这个仅有半幅楼面的门诊部仍是美中嘉和医院管理股份有限公司唯一能够开展医疗行为的场所。
处罚6万元
杨桦曾给黄浦区卫生健康委员会打电话进行投诉，卫健委就此立案并进行调查。8月6日，她收到黄浦区卫健委《回复信》，信中称，这份知情同意书使用的是化疗知情同意书模板，没有任何有关K药副作用等情况的其他告知；同时，同意书上的病人的签署日期，并非由患者本人完成，而尽管张小建自述作为放疗科医生独立进行了知情同意告知，但并没有签名。
《回复信》还称，从执业资质上看，张小建系放疗科医生，却参与患者的化疗治疗和免疫治疗，已经属于从事本专业以外的诊疗活动；而尽管签字医生朱玉芬为内科专业医师，但实际并没有参与患者的告知谈话。
此外，根据黄浦区卫健委的调查，张小建给Hans开出口服化疗药希罗达的过程中，也未进行应有的知情告知。Hans曾因过度使用化疗药，让血小板值掉至只有1。
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解药|默沙东PD-1助推竞争白热化 考验规范用药 [2019-10-26]
10月24日，默沙东宣布，其PD-1药物帕博利珠单抗（Keytruda，俗称K药）已经获得国家药监局批准新适应证，适用于PD-L1表达阳性且无特定基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。这是 PD-1 药物在中国第一次获批单药一线疗法。
PD-1（程序性死亡受体-1）是一种肿瘤免疫药物，全球已有多项临床试验显示了这类药物对多个癌种的抑制效果，因此PD-1也被称为“广谱抗癌药”，并引发了研发热潮和市场追捧。默沙东的K药和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（Opdivo，俗称O药）——两种共计占据PD-1药物市场87%的“明星药”——分别以49亿美元和36亿美元居2019上半年全球药物销售额排行的第4位和第8位。
中国国家药监局已审批注册的5款PD-1产品，包括K药和O药这两款进口产品，以及3款国产产品，分别是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗。K药新适应证的获批使其成为首个且唯一一个在中国获批既可以作为单药、也可以与化疗联合用于相应适应证范围内的晚期NSCLC患者一线治疗的PD-1*制剂抑**。
PD-1肿瘤免疫药医保谈判大战： 四选一结果何来 [2019-11-28]
国家医保局今日公布PD-1医保谈判结果悬念。此次医保谈判过程中，明星药品PD-1谈判结果说法纷纭，但最终仅有信达生物（01801.HK）信迪利单抗1个药品准入。该药品（10ml：100mg/瓶）从市场价7838元降价至2843元，降幅超过60%。
上午10点医保谈判结果消息公布后，另一PD-1生产企业君实生物（01877.HK）股价即走跌，收盘跌2.26%至25.9港元。信达生物虽进入医保目录，但28日股价并未有涨幅。收盘28.4港元，跌0.35%。
PD-1（程序性死亡受体-1）是一种肿瘤免疫药物，全球已有多项临床试验显示了这类药物对多个癌种的抑制效果，因此PD-1也被称为“广谱抗癌药”。医保谈判尚未开始，有关PD-1产品进入医保就已引发诸多争议。其中一大争议即在于其高昂价格和辅助用药属性是否会挤占过多医保基金。
解药|默沙东PD-1药物再添新适应证 如何避免过度用药？ [2019-06-23]
PD-1单抗药物Keytruda（下称K药）治疗小细胞肺癌晚期患者获得美国FDA批准，这意味着其适应证目前已包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌两大肺癌主要类型，这也是K药在美国获批的第20个适应证，但还未在中国申请审批。在美国获批的适应证为单药使用，要求使用前需要检测PD-1表达值，而在中国此前获批的非小细胞癌则是与化疗联用，用药前不要求检测，后者是否会导致过度用药？
默沙东研发的K药全称是帕博利珠单抗注射液（商品名：可瑞达），中国售价17918元/支，每支100毫克，适用于体重50公斤至60公斤的患者，体重超过这一范畴需要增加药量，每三周注射一针，最长可使用24个月。
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，以它为靶点的免疫调节目前成为有效的抗肿瘤疗法。其作用机理是激活人体免疫体统，利用免疫系统消灭肿瘤，而非作用于肿瘤原发灶。这一机理决定了药物可用于多种癌症，因此也被认为属于“广谱抗癌药”。国内君实生物和信达生物各有一款单抗在去年底上市，目前各企业均在努力扩大获批的适应证。（参见“低价国产肿瘤免疫药来了”）就全球继百时美施贵宝的Opdivo（下称O药）之后第二个获批的K药而言，其在美国共有20个适应证获批，而国内仅有黑色素瘤和非小细胞肺癌获批。目前K药在国内提交新药上市申请的还有两个适应证，分别是单药一线治疗非小细胞肺癌，以及联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌。
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