编者按： 二月是胆囊癌宣传月，了解胆囊癌的诊断、治疗和护理方面的最新进展和未来方向至关重要。胆囊手术是美国最常见的手术之一，在美国每年约有70万例手术，很多胆囊癌病例是在治疗胃肠道疾病时被偶然发现的。在这种情况下，胆囊手术的操作流程已更加标准化。南佛罗里达州浸信会健康中心的Asbun父子，即 Horacio J. Asbun博士 和 Domenech Asbun博士 指出，“胆囊癌领域最重要的进步之一是让人们更加意识到胆囊癌是一种需要与之斗争的疾病”。本文中，两位专家详细介绍了胆囊癌领域的进展以及有望获得的突破。
Horacio J. Asbun博士
Domenech Asbun博士
进展
手术治疗技术方面
微创手术
微创手术（包括腹腔镜和机器人手术等技术）可缩短患者术后恢复时间，并为患者带来潜在益处，因此目前其正越来越多地被用于胆囊癌患者的治疗。
外科手术中，我们所看到的最大的进步之一是微创手术、腹腔镜手术和机器人手术获得极大突破。以往认为微创手术在肝胆和胰腺手术领域难以实施，但现在我们已经可以开展腹腔镜或机器人手术。
外科医生也越来越多地使用荧光成像技术来精确切除肿瘤组织，并选择有针对性的肝切除术以保护健康组织。将一些技术（例如ICG荧光成像）用于微创手术，可以使外科医生的手术更加出色。ICG是一种可静脉注射染料，会被肝脏排泄，其在普通外科、头颈外科和胸外科等方面也具有一定用途。
淋巴结清扫与部分肝脏切除
Domenech Asbun解释道，从外科的角度来看，要更重视淋巴结清扫，并探索新的全身疗法，如免疫疗法和传统化疗。
长期以来，国家指南一直提倡淋巴结清扫，并建议在胆囊癌手术中进行6个淋巴结的清扫，但研究表明，外科医生经常没有进行足够的淋巴结清扫。现在的重点是确保花时间进行适当的淋巴结清扫，研究已经表明，“适当的淋巴结清扫”会为患者带来生存益处，即提高患者的生存率。
既往专家们在进行胆囊癌手术的时候有时会进行部分肝脏切除，并尝试进行解剖性切除。现在的策略有所转变，即从广泛的肝脏切除术转变为更有针对性的切除，在保留健康组织的同时潜在地改善结局。
随着越来越多的患者接受免疫治疗或化疗，全身治疗方案继续被纳入临床实践。但这些数据都不是“超强的”证据。 胆囊癌的主要治疗方法仍然是手术。 尽管我们在外科肿瘤学领域看到了很多进步，但胆囊癌的治疗难点就在于，我们很难知道需要在哪里结合这些新技术和新趋势。
临床进展方面
在临床上，胆囊癌领域未取得重大突破，但进展仍在继续。Horacio Asbun等专家认为，有几种有希望的途径正处于探索中。虽然在进行的几项临床试验中，还没有一项特别有价值的临床试验可以使胆囊癌的治疗实践发生重大改变，但研究人员非常乐观，认为我们在未来几年内有可能找到改变胆囊癌治疗的方法。
强调个性化医疗
一个令人振奋的转变是人们越来越关注个性化医疗。与一刀切的治疗不同，个性化医疗涉及研究各种因素，包括肿瘤的位置和潜在的扩散，以指导个体化的治疗计划的制定。应用这种方法，专家可以为每例患者找到更合适的治疗方法，最大限度提高成功治疗的机会。
Horacio Asbun指出：“胆囊癌的治疗取决于肿瘤与肝壁的关系，是否与肝脏粘连、是否存在可疑的淋巴结转移。目前就肿瘤的进展而言，胆囊癌的总体指导方针变得日趋严格。”
胆囊癌的研究领域并不依赖于猜测。今天，更严格的指导方针可确保临床试验或研究采用更稳健的方法，从而产生更可靠和更有影响力的结果。这为不久的将来真正实现突破性进展铺平了道路。
微创技术在临床的应用
正如Domenech和Horacio Asbun所指出的，手术仍然是胆囊癌的主要治疗方法，而像磁共振（MR）消融治疗这样的微创技术则为某些病例提供了创伤性更小的治疗选择。部分报道显示，消融、不可逆电穿孔（也称“电转染”）、经动脉化疗栓塞或经动脉放射栓塞以及体外照射等局部治疗方法，在胆囊癌的治疗中获得了较好的结果。通常当胆囊癌无法切除或胆囊癌复发时，这些局部治疗方法可能发挥作用。虽然这方面的数据仍需强化，但至少表明这些方法是胆囊癌整体治疗策略的一部分。磁共振消融术可能在胆囊癌治疗中发挥作用，取决于胆囊切除后疾病的程度。其他类型的疗法，如通用电穿孔，也可能是有效的方法。所有上述治疗决策都需要由多学科团队来制定。
强调多学科团队
在胆囊癌治疗领域，新的治疗方法不断被探索，以期有可能对抗这种疾病。多学科团队在管理胆囊癌患者中也非常重要。外科医生、肿瘤学家和其他专家需要共同努力，确保每例患者都能得到最恰当和最新的治疗。
可圈可点的临床试验
虽然胆囊癌诊断和治疗方面的进展令人鼓舞，但仍存在一些挑战。挑战之一就是根据每个肿瘤的独特特征进行个性化治疗，目前这一领域仍处于早期阶段。Domenech Asbun指出，在胆道系统肿瘤（BTC）患者的治疗方面，有两项试验获得了潜在突破，并极具代表性。
TOPAZ-1试验
随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期TOPAZ-1试验[NCT03875235]是一项具有里程碑意义的试验。对于胆管癌在内的不可切除BTC患者，该试验支持在既往首选的顺铂加吉西他滨的化疗方案基础上联合度伐利尤单抗作为一线治疗[1]，从而改变了该人群的治疗实践。在TOPAZ-1试验中，包含度伐利尤单抗方案的治疗显著提高了总生存期（OS），达到了研究的主要终点。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为16.8个月（95%CI：14.8~17.7）和15.9个月（95%CI：14.9~16.9）。与安慰剂组的中位OS为11.5个月（95%CI：10.1~12.5）相比，度伐利尤单抗组的中位OS为12.8个月（95%CI：11.1~14.0），死亡风险降低的风险比（HR）为0.70。
值得注意的是，在12个月、18个月和24个月时，度伐利尤单抗联合化疗组的生存率分别为54.1% (95%CI：48.4%~59.4%)、35.1%（95%CI：29.1%~41.2%）和24.9%（95%CI：17.9%~32.5%)），而安慰剂联合化疗组的生存率分别为48.0%（95%CI：42.4%~53.4%)、25.6% (95%CI：19.9%~31.7%）和10.4%（95%CI：4.7%~18.8%）。此外，接受度伐利尤单抗治疗的患者总体缓解率为36.7%，而安慰剂组为18.7%（优势比[oR]，1.60；95%CI：1.11~2.31）。
Domenech Asbun指出，我们需要更多的研究来证实这种效果，但似乎免疫疗法在治疗胆囊癌方面将发挥更大的作用。
KEYNOTE-966研究
与TOPAZ-1试验类似的研究是KEYNOTE-966（NCT04003636）研究。KEYNOTE-966研究显示，在接受一线治疗的局部晚期、不可切除或转移性BTC患者中，在标准治疗（SoC）化疗基础上添加帕博利珠单抗与单纯使用SoC化疗相比，OS得到显著改善[2]。
KEYNOTE-966研究着眼于帕博利珠单抗的使用。帕博利珠单抗也是一种免疫疗法。具体而言，在KEYNOTE-966研究中，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂作为一线治疗，中位随访25.6个月(范围18.3~38.4)时，局部晚期、不可切除或转移性BTC患者的死亡风险比单独使用吉西他滨和顺铂降低17% (HR，0.83；95%CI：0.72~0.95；P=0.0034)。联合使用帕博利珠单抗的患者中位OS为12.7个月（95%CI：11.5~13.6），而单独使用SoC化疗的患者中位OS为10.9个月（95%CI：9.9~11.6）。
帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂组的1年OS率为52%，而吉西他滨和顺铂组的OS率为44%，两组的2年OS率分别为24.9%和8.1%，总体而言，在评估的亚组人群中，帕博利珠单抗、吉西他滨和顺铂组的OS获益与总体人群一致。
2023年11月，FDA批准这一组合（帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂）用于这一意向治疗人群的治疗[3]。
未被满足的需求
尚需持续研究，探索早期诊断方法和更有效的治疗方法
除了个性化治疗方式尚需要更多的数据证明以外，专家们还指出，早期诊断对于胆囊癌患者获得更好的治疗效果从而改善预后仍然至关重要，而早期诊断需要更好的诊断工具。然而，像许多其他癌症一样，胆囊癌有时很难诊断，因为其症状并不是非常具有特异性，非特异性的症状可能导致延误治疗。例如，胆囊癌患者可能有黄疸——一个更令人担忧的急性症状，但更多时候患者的症状是腹痛，有时有体重减轻，甚至什么症状也没有，很多胆囊癌患者都是被偶然发现的。因此，重要的是，我们要知道我们的患者有哪些危险因素。
对肿瘤和人群的早期诊断和分子研究最有可能在未来取得突破，因为胆囊癌的分子特征明显不同于其他瘤种。如果我们能够获得某种类型的分子识别方法，使我们能够找到风险人群，那么我们就可以更积极地筛查这些患者。
此外，我们还缺乏单一的、出色的化疗或免疫治疗选择，这强调我们需要更有效的胆囊癌治疗方法。“在胆囊癌治疗领域，尚存在很多未被满足的需求。虽然有很多治疗方案，但仍没有一种方案被奉为是迄今为止更好的方案。”Horacio Asbun指出。
提高认识，积极获得更专业的护理
获得专业的护理仍是一个重大障碍，因为并非所有的中心都具有管理胆囊癌所需的专业知识和资源。对于社区肿瘤医生而言，了解他们医疗环境的容量对治疗复杂的胆囊癌患者非常重要。研究表明，病情复杂的患者在患者数量大、资源丰富的专业中心接受治疗的效果更好。这些中心具有经验丰富的外科医生、多学科团队，并提供化疗方案等复杂治疗。但是，并不是每例患者都能进入这样的中心。因此，医疗保健专业人员应该意识到这些，并利用这些资源丰富的专业中心的会诊意见或将患者转诊至这些专业中心，特别是对于那些复杂的病患。
社区肿瘤医生需要从患者得到诊断的那一刻起就积极主动，因为重新探索手术的时机，或者接受不同治疗的时机和治疗顺序的不同，所导致的治疗结果可能会千差万别。这最好是在专门研究这类病理的中心完成，而不是在一个不经常看到这类病理的医疗机构。需要注意的是，强调这一点并不意味着这些医生不是合格的医生。
胆囊癌的治疗是一项团队活动。即使是在某方面非常专业的人，仍然需要依靠其他专家，即使是在同一领域，也需要获得不同的想法、不同的意见。
通过持续研究、提高认识和增加获得专业护理的机会来应对这些挑战，将为与胆囊癌这一疾病作斗争的人开辟更光明的未来。
参考文献：
1.Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evidence. Published online June 1, 2022.
2.Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Sep 16;402(10406):964]. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.
3.FDA approves Merck's Keytruda (pembrolizumab) plus gemcitabine and cisplatin as treatment for patients with locally advanced unresectable or metastatic biliary tract cancer. News release. November 1, 2023. Accessed February 5, 2024. https://tinyurl.com/55xswd8f