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如何获得更长的生存期和更高的生存质量是医生和患者在肿瘤治疗中最关心的事情。而在肝癌的治疗中，靶向药的重要性不言而喻，自2007年索拉非尼成为肝癌靶向治疗的首个药物以来，此后针对肝癌的靶向治疗研究从未停止。近几年，肝癌的靶向治疗又增加了不少药物，如 仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼 等。

靶向药带给了患者治疗新选择，但也有许多肝癌患者在用药后担心耐药、担心后续治疗无药可用。而众多靶向药的应用中是否有一个最佳的序贯治疗方案呢？我们不妨一起来一探究竟。

序贯治疗也被称为转换治疗，也就是在一线方案耐药后变换用药方案，争取在治疗中能有效的延长患者生存周期和提高生存治疗，一般来说序贯方案往往优于单药的使用，还能有效的防止耐药后陷入“无药可用”的情况。

下面我们就来看看有哪些序贯方案，能帮助肝癌患者延长生存期。

01、索拉非尼的序贯方案

索拉非尼序贯瑞戈非尼/纳武利尤单抗

索拉非尼序贯瑞戈非尼（N-S）模式是目前临床广泛认可的全身治疗模式。循证学证据表明一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼全程治疗模式患者中位总生存（OS）长达26个月，较对照组显著延长了6.2个月[1]。

而根据一项回顾性研究显示：索拉非尼序贯方案中瑞戈非尼组4.3%的患者达到了CR，2.1%的患者出现了PR，25.5%的患者维持了SD，但68.1%的患者出现了进展性疾病(PD)；纳武利尤单抗组患者中，16%获得PR，28%保持SD，56%为PD，持续治疗的中位时间为5.8个月。

研究结论显示： 索拉非尼序贯纳武利尤单抗与索拉非尼序贯瑞戈非尼相比，二者都有最佳的生存获益 ，但与瑞戈非尼组相比，纳武利尤单抗组的不良反应发生率会更低并拥有更好的肿瘤反应趋势[2]。

索拉非尼序贯雷莫芦单抗

若是 对于索拉非尼耐药且AFP≥400ng/ml患者，序贯雷莫芦单抗是不二选择 ，REACH研究结果显示：雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，达到了8.5个月[3]。

02、仑伐替尼的序贯方案

仑伐替尼序贯瑞戈非尼/索拉非尼

在2021 ASCO GI会议上，公布了一项真实世界的研究：在研究期间，178例晚期HCC患者接受仑伐替尼作为一线全身治疗，二线治疗分为索拉非尼组和瑞戈非尼组，结果显示：索拉非尼组患者的mPFS（无进展生存周期）为1.8个月，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为1.8%和20.8%，而瑞戈非尼组患者的mPFS为3.2个月，ORR和DCR分别为13.6%和36.3%。

由此可看出，同为晚期肝癌的一线治疗药物，索拉非尼作为仑伐替尼后续的用药并不是最佳选择。相对来说， 仑伐替尼序贯瑞戈非尼的疗效更加显著 [3]。

仑伐替尼序贯O药/K药

研究人员基于现有的随机对照试验数据建立了马尔可夫模型用以探讨肝癌的序贯方案，模型显示：仑伐替尼序贯纳武利尤单抗的中位总生存周期（mOS）达到了27个月，增加的寿命年（LYG）为0.75年；而仑伐替尼序贯帕博利珠单抗的mOS达到了25个月，LYG为0.58年。

这两种方案在模型对比中是疗效最优的方案，若是身体状况可以耐受， 建议选择仑伐替尼序贯纳武利尤单抗（O药）或序贯帕博利珠单抗（K药） [4]。

仑伐替尼序贯TACE

对于中期肝癌的治疗，一项实验对比了仑伐替尼组和TACE的疗效，其中仑伐替尼组PFS达到了16个月，总生存期达到了37.9个月；而TACE组的PFS是3个月，总生存期为21.3个月，仑伐替尼显著延长了患者的无进展生存周期和总生存期。随后仑伐替尼组大约70%的患者一线接受仑伐替尼治疗后序贯TACE治疗。其中2例患者达到完全缓解CR，达到了无癌和无药状态[5]。

由此可见仑伐替尼序贯TACE，是 初始靶向治疗改善了TACE的疗效 ，甚至有希望让中期肝患者达到完全缓解的状态，不失为一种治疗中期肝癌的有效手段。

03、T+A的序贯方案

T+A序贯索拉非尼/仑伐替尼

近年来因阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期、无进展生存期、生活质量的提高的表现都优于索拉非尼，从而成为了一线治疗异军突起的强大力量。那么在T+A耐药后有没有最优的序贯方案呢？研究人员研究人员基于现有的III期随机临床试验(RCT)开发了一个模拟模型，以确定序贯方案的安全性和疗效。

研究显示：在疗效方面，仑伐替尼组的中位总生存周期是24个月，而索拉非尼组的中位总生存周期是23个月；在安全性方面，仑伐替尼组严重不良反应的发生率为67.8%，索拉非尼组的为63％。也就是说明 在一线T+A免疫联合耐药后，序贯仑伐替尼疗效更佳，但索拉非尼安全性更好 [6]。

目前肝癌的序贯治疗并没有标准方案，随着近年来肝癌可用药物的药物日益增多且千人千方，治疗方案也会有个体差异，所以医生还需经过对患者细致的诊查和判断，选择最适合患者的序贯治疗方案，只有这样才能让肝癌患者少走弯路，在将不良反应控制在最小程度的同时获得更长的生存周期和最佳的生存获益。

责任编辑：觅健科普君

封面图片来源：稿定设计

参考来源：

[1] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial[J]. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.

[2]Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H and Wang J-H (2021) Nivolumab Versus Regorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma After Sorafenib Failure. Front. Oncol. 11:683341

[3]2021 ASCO GI | 仑伐替尼耐药后可选索拉非尼？或许瑞戈非尼才是第一选择:https://mp.weixin.qq.com/s/RBKBHONbRI1TrYA-Rixodw

[4]Optimizing Sequential Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma：A Decision Analysis

[5]A New Treatment Option for IntermediateStage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE

[6]First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Sequential Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Rationale for Future Trials