第三批国家组织药品集中采购于8月20日正式开标。
本次国家组织药品集中采购共纳入了56个品种、86个品规，品种数量接近前两批的总和。根据医药魔方的数据，194家药企共递交了354个品种的报价，最终123家企业191个品种中标。
齐鲁制药的5mg奥氮平口崩片以0.45元/片的价格中标，本次降幅达到96.82%，成为第三批集采中降幅最大的品种。而原研厂家礼来公司面对齐鲁、华海、东阳光和龙海围堵，最终以18.56元/片的价格黯然离场。
“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家。”
“梦里依稀慈母泪，城头变幻大王旗。”
50亿美元大单品——
非典型抗精神病药物的“无冕之王”
非典型抗精神病药物泛指一类对精神病阳性和阴性症状具有良好治疗作用，能够改善认知功能，不产生或者很少产生锥体外系不良反应、迟发性运动障碍和催乳素水平升高等不良反应的药物。
奥氮平，原研厂商为礼来公司，原研药商品名“再普乐”。它是首个获准用于精神分裂症长期治疗的非典型抗精神病药物，也是首个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药物。该产品具有起效迅速、镇静速度快、加量快、良好的安全性和耐受性等优点。
礼来公司于1980年发现该类化合物，并于1993年获得专利授权。20世纪90年代，奥氮平在首次由精神分裂症病人参与的临床试验中表明，能同时缓解精神分裂症病人的阳性和阴性症状；能在较大剂量症状安全耐受；很少引起EPS和肝功能副作用。礼来公司的奥氮平荣获1997年度国际制药行业最高荣誉“盖伦奖”、2000年度美国医药研究与制造协会“发现者奖”和2000年度英国“女王创新奖”。
礼来公司奥氮平2001年~2009年的全球销售额呈现缓慢增长趋势，平均年销售额达到42亿美元以上，堪称“重磅*弹炸**”。奥氮平在中国的市场也非常巨大，于1999年引入中国，2003年在中国被《精神分裂症防治指南》列为一线用药。
米内网数据显示，2019年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端奥氮平销售额为40.53亿元，同比增长3.24%。国内市场的奥氮平产品有奥氮平片、奥氮平口崩片，奥氮平片为第一批带量采购品种。目前奥氮平产品的生产厂家不多，奥氮平片生产厂家有礼来、印度瑞迪博士、豪森药业、齐鲁制药、苑东生物、华生制药等；奥氮平口崩片生产厂家有礼来、齐鲁制药、龙海药业、东阳光药、华海等。
“一个原子引起的创新”——
苯并二氮䓬类化合物的深入挖掘
氯氮平是以丙咪嗪分子结构为雏形和设计方案源头改造而来的，是非典型抗精神病药物的先驱。氯氮平的基本骨架是苯并二氮䓬环，它的三个骨架环并不处于同一个平面，母环可以进行一系类的取代或电子等排体替换。洛沙平、喹硫平、米氮平和氯噻平等一系列非典型抗精神病药物都是通过这样的过程研发出来的。
礼来公司并没有局限于传统药物设计的经验规则，而是对苯并二氮䓬环类化合物的构效关系以及药理作用做了深入研究。他们将氯氮平的环Ⅰ或者环Ⅱ（如上图）分别改成吡啶环、吡唑环、咪唑环和噻吩环等，设计合成了至少12种三环类苯并二氮䓬类化合物，并对他们的大鼠抗焦虑作用、体外多巴胺受体拮抗活性等进行了深入的测试。
礼来团队发现氯氮平中环Ⅱ（如上图）换成噻吩环后生成的一系列化合物具有一定的药理结构，其中如下图所示的化合物既保持了与氯氮平类似的药理作用，又并不引起锥体外系不良反应。因此该先导化合物结构引起了礼来科学家的关注，他们之后对苯并噻吩二氮䓬类化合物进行了深入研究，广泛测试不同取代基下的苯并噻吩二氮䓬类化合物的药理活性。
药理实验研究表明，苯并噻吩二氮䓬类化合物不仅可以保持与氯氮平极其类似的药理活性，又可以克服氟哌啶醇等抗精神病药物常见的锥体外系副作用。其中，氟甲氮平和奥氮平两个化合物便是在这个过程中被发现，并最终实现上市的。（二者结构如下图所示）
所谓“一个原子引起的创新”，便是由奥氮平和氟甲氮平两个仅差一个氟原子的化合物引出的。奥氮平产品的巨大市场空间吸引力众多仿制药企业，礼来专利的有效性也受到了挑战。美国Ivax下属的Zenith Goldline公司、印度仿制药商Dr Reddy’s Laboratories公司和以色列Teva制药公司先后提出礼来奥氮平化合物专利无效性的申请。他们认为奥氮平结构和氟甲氮平极其相似，其结构的相似性足以说明奥氮平来自氟甲氮平及其相关化合物，而氟甲氮平的专利已经到期，奥氮平作为氟甲氮平相关化合物，其化合物专利属于公知技术，应当判断其专利无效。
面对这样的质疑，礼来公司认为，氟原子是公认的在精神病药物结构中至关重要的成分，缺少氟原子的奥氮平相较于氟甲氮平有明显的优势，这一个原子的差异可以展现出极高的创新性，足以和原本氟甲氮平形成差异，独立生成一个新的专利。最终，礼来公司在这一系列连续专利纠纷中获得胜诉。
16年的精心打磨——
礼来奥氮平从实验室走向市场
实际上礼来奥氮平的研发周期要远高于一般创新药。早在1980年，礼来科学家便已经发现了奥氮平相较于氯氮平的优势，而直到16年后的1996年，奥氮平才经过美国FDA批准上市。根据后期公开的数据，奥氮平临床前和临床试验均展现出了喜人的结果。
奥氮平的临床前研究主要聚焦于该化合物与多种神经递质受体的亲和力作用和在动物模型上表现出的药理活性，主要的参照品种为氯氮平和氟哌啶醇。根据下图的实验数据可以看出，奥氮平在体外可以显著抑制D1、D2、D3、5-HT2A、5-HT2C、组胺H1、α1肾上腺素能的活性。奥氮平在体外的5-HT2受体亲和力大于多巴胺D2受体，与N-胆碱能受体基本无结合作用，这种特点和氯氮平极其相似。
通过和氯氮平、氟哌啶醇两类药物的对比可以看出，奥氮平对D2受体亲和力高于氯氮平，且奥氮平更不易和N-胆碱能受体结合，这些优势证明了奥氮平的临床用量可以小于氯氮平，且奥氮平与N-胆碱能受体相关的不良反应更小。奥氮平相较于氟哌啶醇更小的多巴胺D2、D3受体亲和力和更大的5-HT2受体亲和力，也一定程度上避免了像氟哌啶醇一样的较大概率的EPS副作用。
奥氮平临床前体内外研究表明，其具有较好的抗精神病作用和更低的EPS副作用发生几率。礼来公司随后被批准进行奥氮平的精神分裂症治疗的临床研究，并于1995年首次报道奥氮平在精神分裂症病人人体试验中的安全性和耐受性结果。临床数据表明，奥氮平在对阴性和阳性精神分裂症病情缓解能力、大剂量安全耐受度及EPS等副作用风险上，均表现出显著的优势。尤其是在服用奥氮平5~20mg/d的长达52周的长期疗效评价实验中，疗效明显高于安慰剂和氟哌啶醇，显著改善提高患者生活质量。临床服用奥氮平表现出的嗜睡、便秘和体重增加等不良反应均处于可接受范围内。
礼来公司在发现奥氮平特殊的药理作用开始，历时16年成功在1996年获得美国FDA批准上市，商品名为Zyprexa，中文名再普乐。礼来公司对奥氮平持有专利权至2011年。
原研药VS仿制药——
礼来的专利长城和仿制药商的各显神通
礼来公司在奥氮平上市后对其临床疗效的进一步研究发现，奥氮平对不同类型的精神疾病具有较好的预防和治疗效果。礼来公司相继开发出多种针对不同临床需求的制剂，如奥氮平肌肉注射剂、复方奥氮平/盐酸氟西汀胶囊、奥氮平注射液缓释悬浊液、奥氮平口崩片、奥氮平长效注射剂等。为了巩固奥氮平的专利壁垒、延长产品的生命周期，礼来公司还申请了一系列包括奥氮平及其中间体的制备工艺、多晶型物、溶剂化物、盐型、组合物、新适应症和新剂型等发明专利。
面对复杂的专利*锁封**，各国仿制药商依然不遗余力的进行仿制药的研发角逐。以色列的TEVA、印度的Dr Reddy’sLaboratories、华生制药、江苏豪森制药等数十家企业早在20世纪90年代便纷纷开始对奥氮平仿制药进行研发，并且试图突破礼来的专利*锁封**。
前文所述的奥氮平和氟甲氮平结构相似性角度的专利无效纠纷便是外企寻求突破礼来专利*锁封**的尝试。江苏豪森制药也曾通过开发新的合成工艺绕过礼来专利*锁封**，但是最终也是“赢了官司输了市场”。豪森制药和礼来公司关于奥氮平合成工艺侵权的纠纷中，豪森制药新的合成工艺因为替代了礼来过量甲基哌嗪一步反应，更有利于降低成本和环境保护，从而得到了法院对其创新性的认可。但是这场侵权官司直接导致豪森制药的奥氮平仿制药推迟4年上市，未赶上国内占领市场的有利时机。
2011年，随着礼来奥氮平专利的到期，美国FDA批准了以色列Teva和印度Dr Reddy’s Laboratories的多个剂型仿制药上市。2012年，美国FDA又批准了印度Aurobindo的奥氮平仿制品种。至此，礼来的超过500亿美元累计销售额的奥氮平系列产品丧失市场垄断地位，开始逐步进入降价阶段。
根据米内网统计的数据，2019年中国公立医疗机构终端奥氮平厂家竞争格局中，豪森药业以63.57%的市场份额排位第一，印度Dr Reddy’s Laboratories占据18.38%的市场份额排名第二，而礼来仍然凭借其品牌和制剂优势牢牢占据15.71%的市场份额位列第三。然而，随着“4+7”扩围中齐鲁最低价中标、第三批全国集采中华海东阳光龙海的相继入围，我国奥氮平的格局将被彻底改写，奥氮平作为国内40亿元大品种的时代也将一去不复返。
尽管礼来“再普乐”已日薄西山，但是这一教科书式经典化学药的研究和发现过程给我国创新药研发企业提供了的研发思路不会落幕，即“瞄准国际上进入临床研究的候选化合物，通过探究这类药物的潜在缺陷和未被满足的临床需求，设计和发现新一代“me better”药物，实现更具实际意义的药物研发突破”。
参考资料：
1. 陆国才、袁伯俊：《新一代抗精神分裂症药物奥氮平》，载《中国新药杂志》1999年第8卷第3期。
2. 白东鲁、沈竞康：《新药研发案例研究——明星药物如何从实验室走向市场》，化学工业出版社2020年版。
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作者：中二少年