编者按
人体疾病纷繁多样，不痛不痒的小毛病有时并不代表没事儿，可能是身体发出的早期警报。在第三届白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会肾上腺学组年会（暨第二届天津滨海内分泌及代谢论坛）上，华中科技大学同济医学院附属协和医院夏文芳教授分享了一例隐藏20年的疾病真相，一起来看看。
夏文芳教授
患者基本信息
患者男性，43岁，主因“发现左侧*丸睾**增大20年，再发右侧肾上腺占位2个月”就诊。
现病史
患者20年前自觉左侧*丸睾**较右侧增大，无明显不适，未重视。13年前因“胆囊结石”在外院术前检查时发现左侧肾上腺占位，予以左侧肾上腺切除，术后病理提示肾上腺皮质腺瘤。近1年来，患者觉左侧*丸睾**渐增大，可触及包块。2个月前在外院行左侧*丸睾**切除术时，发现右侧肾上腺占位。
既往史
既往有胆囊结石、慢性胃炎、十二指肠溃疡、肝血管瘤。
个人史及婚育史
足月顺产，出生体重及身长均正常，外阴为正常男性表型。母亲孕期无特殊用药史及放射性物质接触史。13岁时身高较同龄男性高，之后身高增长缓慢。吸烟20年，每日20支，否认嗜酒。20年前结婚，婚后1年和8年分别育2女。
体格检查
体温36.6℃，脉搏78次/分，血压125/80 mmHg，身高168 cm，体重64 kg，体重指数（BMI）22.68 kg/m2。浅表淋巴结未及肿大，全身可见皮肤色素沉着，以颊膜、牙龈、腋窝、乳晕色素明显，无满月脸、水牛背、皮肤紫纹等。余查体未见明显异常。左侧*丸睾**缺如。患者自幼觉皮肤黝黑，无特殊不适，未予重视。
辅助检查
外院*丸睾**、附睾超声示双侧*丸睾**切面形态失常，左、右侧*丸睾**大小分别为4.6 cm×2.3 cm、3.5 cm×1.6 cm，实质回声不均；左侧*丸睾**可见范围4.1 cm×2.1 cm稍高回声区，边界尚清，内部回声不均；右侧*丸睾**可见一大小2.3 cm×1.6 cm稍高回声区，边界尚清，内部回声不均。外院术后*丸睾**病理考虑*丸睾**间质细胞瘤，*丸睾**肾上腺性腺综合征不能排除。
本院肾上腺平扫+增强CT示左侧肾上腺显示欠清，右侧肾上腺轮廓饱满，双侧肾上腺区见多发结节影，密度尚均匀，以右侧为明显，最大者直径约3.0 cm，边缘清晰，CT值约37 Hu，增强呈明显均匀强化。垂体磁共振检查未见明显异常。
诊疗思路及经过
问题1
对于肾上腺占位，如何制定诊疗计划？
肾上腺意外瘤可能是肾上腺皮质和髓质的良、恶性肿瘤以及转移瘤，也可能是感染性疾病、血肿。内分泌科医生需从以下三方面思考：有无内分泌症状和体征？占位是否有内分泌功能？良性还是恶性？基于指南的诊疗路径进行相关检查。
从检查结果来看，血常规、尿常规、大小便常规、肝/肾功能、血糖、血电解质、肿瘤标志物、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）均正常，胸片、心电图正常，甲状腺功能及形态（B超）、甲状旁腺激素均正常。性激素检查示黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平下降，催乳素（PRL）、孕酮（PROG）、雌酮（E1）水平升高，提示患者病变与性激素水平异常有一定关联。
皮质醇节律及促肾上腺皮质激素（ACTH）检查发现，ACTH水平明显升高，血皮质醇水平基本正常。24h尿皮质醇正常。因患者存在肾上腺占位，对其常规行17-羟孕酮（17-OHP）检查，结果>20 nmol/L。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）检查示醛固酮/肾素比值（ARR）6.03，判断患者醛固酮肾素水平基本正常。
问题2
基于激素水平检测，考虑什么疾病？
由于患者17-OHP明显升高，而17-OHP是21-羟化酶缺乏症（21-OHD）的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。基础17-OHP检测值可被划分为3个区段来指导21-OHD的诊断和分型：
>300 nmol/L（10000 ng/dl）：典型的21-OHD
6~300 nmol/L（200~10000 ng/dl）：非典型的21-OHD（NCAH）
<6 nmol/L（200 ng/dl）：不支持先天性肾上腺增生症（CAH）或为NCAH
根据该患者无典型症状以及17-OHP>20 nmol/L，考虑诊断为NCAH。
指南推荐采用标准17-OHP检测进行筛查，需要时应行ACTH兴奋试验以确诊。如结果仍不确定或用于遗传咨询时，可进行基因分型。对该患者行ACTH兴奋试验，结果显示其各个时间点的17-OHP水平均高于正常值，皮质醇和脱氢表雄酮（DHEA）水平无明显升高。又对患者家系进行基因检测，发现患者本人及其母亲、姐姐、两个女儿均属于杂合突变，患者CYP21A2基因呈复合型杂合突变，突变位点为CYP21A2 c.196_197insT的杂合核苷酸变异。
根据以上检查结果，患者被诊断为先天性肾上腺增生症（21-羟化酶缺乏）伴*丸睾**肾上腺残余肿瘤，即CAH(21-OHD)-TART，这是一种常染色体隐性遗传性疾病。
CAH是由于肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起皮质类固醇合成障碍，以21-OHD最常见。世界范围内，典型的21-OHD发病率约为1:15000，非典型的21-OHD发病率约为1:1000。
21-OHD由编码21-羟化酶（P450c21）的CYP21A2基因突变引起，导致皮质醇低下，经负反馈使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生。雄激素合成通路无缺陷，在高ACTH刺激下，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多（旁路代谢亢进），进而引起高雄激素血症。盐皮质激素合成通路阻滞，使孕酮不能向醛固酮转化，导致醛固酮水平低下。
该患者皮质醇水平低下并不显著，反而ACTH水平明显升高；高雄激素血症不显著，反而雌激素水平明显升高。查阅资料发现，高雄激素血症患者体内可发生自我代偿，可表现为过度芳香化，进而导致雌激素水平升高。而雌激素水平升高会抑制LH和FSH的分泌，这时雄激素水平升高反而不显著。这可以部分解释该患者性激素检查所示低LH、低FSH及高雌激素水平。醛固酮水平低下更常见于典型的21-OHD患者，该患者并未出现。21-OHD临床表现多样，其酶缺陷程度因基因型而异；大部分患者为NCAH，该病例即如此。
问题3
CAH为什么会有*丸睾**的改变？
肾脏、肾上腺和性腺共同起源自中胚层的泌尿生殖嵴，在胚胎发育过程中，肾上腺细胞迁徙途经部位或在原始性腺内可有肾上腺皮质细胞残留，成为异位的肾上腺皮质残余组织。在正常人体内，这些残余组织不再生长；但在CAH患者中，在高ACTH刺激下，可发生*丸睾**内肾上腺残余瘤（TART）。若CAH合并性早熟，应警惕TART。CAH男性患者3岁后每年行*丸睾**B超检查，尤其在围青春期，避免影响生育能力。
该患者既幸运，又不幸。幸运的是，其病情并不太严重，故婚后仍保持生育能力；不幸的是，早在20年前其*丸睾**即增大，但未予以重视，导致之后经历多次手术，*丸睾**问题仍未解决，且右侧肾上腺再发肿瘤。
问题4
如何治疗？切或不切？
根据2018年美国内分泌学会CAH指南，CAH的经典治疗为皮质醇替代治疗。替代治疗的剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免对生长抑制和发生医源性库欣综合征。
该患者面临的紧迫问题是需要抑制ACTH分泌，避免肾上腺及*丸睾**肿瘤进一步增大。遂予以其地塞米松0.75 mg qd治疗，3个月后复诊ACTH正常，降至6.7 pg/ml，调整地塞米松剂量为0.375 mg qd，并维持至今。
随访时主要监测17-OHP和雄烯二酮，17-OHP可反映ACTH被抑制状态，但需综合判断。抑制过高的ACTH一直是CAH替代治疗的难点之一，但国际诊治共识中未将ACTH列入治疗监测项目。*丸睾**、肾上腺的影像学检查已被列为CAH必要的随访项目。2年后对患者进行随访，虽然其仅用地塞米松0.375 mg qd治疗，但影像学检查对比治疗前后的肾上腺肿瘤发现右侧明显缩小、左侧也有缩小。
该患者还需考虑手术吗？TART受ACTH影响，一般临床可通过药物调节激素水平使TART缩小并消失，一般不建议行双侧肾上腺切除。当肾上腺肿块直径>7 cm或激素治疗后肿瘤仍在进展，或有可疑恶变征象时，建议进行肾上腺切除术。*丸睾**肿块如激素治疗无效或病灶虽缩小却不消失，或病变对*丸睾**功能产生明显影响时，可行剔除术。
小结
本例患者历时20年，经过两次外科手术后方得确诊，因此，需要对该类疾病及时反思与分析。男性若过早出现阴毛、胡须、*疮痤**、早期出现生长加速等症状，应高度警惕CAH的可能。2016年欧洲肾上腺意外瘤指南建议，所有患者都应详细询问病史和进行体格检查，尤其是生长参数和性腺功能检查。对于*丸睾**占位性病变，需警惕肾上腺来源可能。
专家简介
夏文芳 教授
主任医师，华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科副主任、诊断教研室副主任。美国乔治亚医学院分子医学和遗传学研究所博士后。中华医学会内分泌学分会骨质疏松学组委员，中华医学会糖尿病学分会流行病学组、教育学组委员，中国女医师协会糖尿病专业委员会委员，中国老年医学学会骨与关节分会委员，湖北省医学会糖尿病分会常务委员，武汉市医学会内分泌学分会副主任委员。人民卫生出版社国家医学教育题库命题专家。从事内分泌及代谢性疾病临床、研究、教学20余年。主持多项国家、省部级自然科学基金项目及教改项目，研究结果已在国际期刊JCB、PNAS、JBMR等杂志发表。获得全国“优秀住培指导老师”、湖北省一流课程负责人。
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