“ 在降低血甘油三酯上，本号前期陆续介绍了同时能降低心血管疾病风险的高纯度鱼油，降甘油三酯效果显著且给药方便的Olezarsen，降脂效果类似于临床上最常用的非诺贝特但副作用只有后者三分之一的Pemafibrate，以及寄予厚望但结果令人失望的Pemafibrate三期临床试验。这次说说目前研究火热的、一类极具潜力的ANGPTL3类降脂新药。 ”
血脂中的一个重要指标是甘油三酯。高甘油三酯血症很常见，基本上 每5个成年人中就有一个甘油三酯异常 。
甘油三酯与饮食关系密切。降低血液中甘油三酯水平的主要手段是控制饮食。但甘油三酯极易反弹，饮食稍有不控制，甘油三酯水平就又上去了。
高甘油三酯血症的传统药物治疗包括了贝特类和烟酸类及其衍生物。本号前期也陆续介绍了一些新型药物，包括 兼具降甘油三酯和降低心血管疾病风险的 高纯度鱼油（EPA类） ，降甘油三酯效果显著且给药方便的Olezarsen ，降脂效果类似于临床上最常用的非诺贝特但副作用只有后者三分之一的Pemafibrate 。上期也介绍了寄予厚望但结果令人失望的Pemafibrate三期临床试验 。
除了上述药物外，还有一类新型药物，在降低甘油三酯方面也展现出极大的潜力，这就是以 血管生成素样3（ANGPTL3）蛋白为靶向的一类在研药物 。
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ANGPTL3成为降脂领域研究新热点
2017年来自于新英格兰杂志（NEJM）的报道发现：有一类人群发生冠心病的风险比一般人群 低34%-41% 。进一步研究发现这类人群甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇均低于一般人群。根本原因在于 这类人群存在着先天性ANGPTL3基因功能缺失 。
ANGPTL3抑制蛋白脂肪酶活性，减缓富含甘油三酯的脂蛋白的代谢。ANGPTL3基因功能缺失，也就意味着富含甘油三酯的脂蛋白代谢加快，血脂水平降低。
ANGPTL3靶点药物成为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）*制剂抑**治疗低密度脂蛋白胆固醇后，在甘油三脂治疗上的一大突破。
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Vupanorsen
Vupanorsen是一种第二代肝靶向反义寡核苷酸（mRNA），可抑制ANGPTL3蛋白的合成。
今年5月，来自美国、加拿大等55个医疗中心的临床研究报道了Vupanorsen不同剂量下的降脂效果。Vupanorsen给药方式为每2周注射一次或者每4周注射一次，治疗时间为24周。
研究结果显示Vupanorsen降脂效果呈剂量依赖性，最高可以将ANGPTL3水平降低95%，将甘油三脂水平降低57%，将非高密度脂蛋白胆固醇水平降低28% 。
Vupanorsen注射对肾脏功能和血小板数量没有明显影响。但值得注意的是，在较高剂量的Vupanorsen下，高达三分之一的患者出现注射部位的反应（比如红肿、疼痛等），也有 44.4%的患者肝脏转氨酶升高3倍以上，肝脏脂肪含量相对增加76% 。
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Evinacumab
Evinacumab是一种针对ANGPTL3的单克隆抗体，通过选择性地抑制ANGPTL3，快速去除血浆中的脂类。Evinacumab具有同时降甘油三酯和降低密度脂蛋白胆固醇的作用。
I期临床试验结果报道：针对甘油三酯轻度升高的患者皮下或静脉注射Evinacumab后，甘油三酯水平也呈剂量依赖性降低，最高可下降 76.9% ，同时低密度脂蛋白胆固醇水平降低 20.6% 。
Evinacumab皮下给药和静脉给药效果相似。在三期临床试验中，Evinacumab每4周静脉注射一次，研究报道其耐受性良好，常见不良反应包括鼻咽炎、流感样疾病以及头晕等。
美国FDA认定在研新药Evinacumab为突破性疗法（因为它不依赖于他汀类药物以及PCSK9*制剂抑**作用的LDL受体），2021年2月被批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。
尽管如此，使用Evinacumab后，临床试验报道患者血液中高密度脂蛋白胆固醇水平同时也下降了29.6%。
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小结
（1）ANGPTL3类创新药物具有显著降低血甘油三酯的作用，同时也可降低血中低密度脂蛋白胆固醇水平。
（2）ANGPTL3药物给药途径比较友好，通常为皮下注射，每4周注射一次。
（3）ANGPTL3类药物作用机制还有待进一步明确。比如Evinacumab同时降低了高密度脂蛋白胆固醇水平。后者被认为越高越有利于健康。
（4）目前ANGPTL3类药物的临床观察时间尚短，需要更长时间来衡量这类药物的疗效和安全性。
（5）尽管以ANGPTL3为靶点的药物可显著降低甘油三酯水平，但是否能降低心血管疾病风险仍不得而知。前期提到新药Pemafibrate正是在此折戟。
参考文献Circulation. 2022 MayExpert Rev Clin Pharmacol. 2022 FebDrugs. 2021 JunCirculation. 2019 AugN Engl J Med. 2017 Jul
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