临床阶段生物技术公司（Assembly Biosciences）旗下的第二代乙肝病毒核心*制剂抑**ABI-H2158和ABI-H3733，在2021年欧洲肝脏线上数字大会上宣布最新研究进展。这项研究指，ABI-H2158和ABI-H3733具有增强抗病毒作用和抑制共价闭合环状DNA建立活动的效力以及靶标覆盖率！
抑制cccDNA建立，靶标覆盖率，在研乙肝新药ABI-H2158宣布进展
研究人员认为，HBV核心*制剂抑**是一类新型的乙肝抗病毒药物，具有提高治疗应答率和治愈率的潜力。我们目前有3个处于临床开发阶段的核心*制剂抑**，分别是vebicorvir（VBR，2 期）、ABI-H2158（2158，2 期）和 ABI-H3733（3733，1 期）。
核心*制剂抑**具有多种作用机制（MOA），包括抑制pgRNA衣壳化，从而减少乙肝病毒粒子形成（抗病毒活性）；较早地破坏进入的衣壳，从而抑制新的共价闭合环状DNA的生成（预防cccDNA形成）。核心*制剂抑**对乙肝病毒复制，发挥了最大的抗病毒活性，但我们发现有2种MOA对最佳反应很重要。在这项研究中，我们确定了相对于每个MOA的蛋白质调整（pa）EC50s的VBR、2158和3733的血浆和估计肝脏浓度。
我们在 1a/b期研究中，测量了VBR、2158和3733的血浆浓度，包括QD给药后24小时的Cmin。在原代人肝细胞中，测量了抗病毒活性（HBVDNA终点）和预防cccDNA形成（乙肝e抗原终点）的EC50。在2%、20%或40%的血清中培养的HepAD38细胞中，测定pa因子并外推至100%。从非临床药代动力学（PK）研究估计相对于血浆的肝脏浓度。
研究结果表明，上图结果显示了VBR、2158和3773，在稳态给药时，使用300 mg QD的Cmin及其EC50、pa因子和肝脏富集因子（上下图来源：本届欧肝会研究人员提供，VBR、2158 和 3733 的关键PK和抗病毒特性！）
VBR、2158和3733的Cmins，分别比其抗病毒paEC50 高3倍、19倍和28倍。相较之下，VBR、2158和3733的Cmins，是其各自paEC50的 0.2倍、4倍和6倍，进而抑制cccDNA生成。我们预计，所有这3种核心*制剂抑**在肝脏中的浓度，分别增加18倍、5倍和6倍。
研究人员给出的结论是，VBR、2158和3733的抗病毒活性血浆浓度显著高于EC50和paEC50。第二代化合物2158和3733，它们显示出增强的效力和暴露，也涵盖了预防cccDNA生成活性的显著倍数Cmin（OS-2299）。
小番健康结语：这项研究结论如题，可以归纳为Assembly公司旗下第二代核心*制剂抑**ABI-H2158和ABI-H3733，它们有着增强抗病毒作用，同时兼具抑制共价闭合环状DNA建立活动的靶标覆盖率。
从研究进展来看，该公司第一代核心*制剂抑**，vebicorvir（VBR，既往名：ABI-H0731），它已经转入联合用药2期研究；第二代核心*制剂抑**ABI-H2158，已于去年5月登记国际性联合用药试验，即ABI-H2158+ETV（恩替卡韦）联合用药2期研究；ABI-H3733，它正在进行1期临床研究中。