文章来自~《临床荟萃》2011年第14期
作者：徐 波1,宋 宁2,蒋国印1,付春玲2
(1.石家庄市公安消防支队卫生所,河北石家庄050000;2.河北医科大学第二医院呼吸内科,河北石家庄050000)
关键词：高血压,肺性;他达拉非;研究进展
肺动脉高压(pulmonary hypenension,PH)是一种血流动力学和病理生理状态,临床以平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,PAP)增高为特征。PH可继发于多种疾病,也可为病因不明的特发性PH[1]。其确切的发病率和患病率尚未可知,但并不少见,绝大多数患者疗效不满意,预后险恶[2]。目前选择性降低PAP的药物包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)5*制剂抑**[1]。他达拉非(Tadalafil)是一种长效PDE5*制剂抑**,由美国礼来公司研发,最初用于治疗男性勃起功能障碍,商品名为Cialis,治疗剂量为10 mg或20 mg,每日1次口服[3]。2009年5月22*他日**达拉非被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗世界卫生组织(WHO)临床分类为1类的PH,即动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)[4],同年10月22*他日**达拉非获准在欧洲用于治疗WHO功能分级为Ⅱ级和Ⅲ级的PAH,目的在于改善运动耐力[5]。他达拉非治疗PAH的商品名为Adcirca,推荐剂量40 mg,每日1次口服。由于他达拉非半衰期长使之能够每日1次给药,并具有良好的耐受性[3],同时其价格优势可能使其在治疗PH方面较第一代PDE5*制剂抑**西地那非具有更为广阔的前景。现对他达拉非治疗PH的研究状况综述如下。
1 他达拉非简介
他达拉非的分子式为C22H19N3O4,相对分子质量为389.41。它是一种晶状固体,不溶于水,极微溶于乙醇,桔黄色,膜衣片,杏仁形,片剂,用于口服,每片含他达拉非20 mg及其他非活性物质[6]。
1.1 药理作用机制 他达拉非是一种强效选择性PDE5*制剂抑**,特异性降解细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)。PH患者血管内皮细胞释放一氧化氮受损,肺血管平滑肌细胞内cGMP浓度减低,PDE5是肺血管系统内主要的PDE,他达拉非通过抑制PDE5增加细胞内cGMP含量从而松弛血管平滑肌,降低PAP。体外实验表明,他达拉非抑制PDE5的作用大于抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7的10 000倍以上,约700倍于抑制PDE6,＞9 000倍于抑制PDE8、PDE9和PDE10,14倍于抑制PDE11A1,40倍于抑制PDE11A4,这决定了他达拉非降低PAP具有高度选择性,使其抑制心肌收缩等不良反应较小,但可能存在干扰视网膜光传导等不良反应[6-7]。
1.2 药代动力学 口服他达拉非20 mg或40 mg每日1次,5天内达到稳态血药浓度。单剂口服后,约2～8小时(平均4小时)达到最大观测血药浓度。单剂口服后,他达拉非的绝对生物利用度尚未确定。他达拉非吸收的速度和程度不受进食与否影响,因此无需考虑是否与食物同服。平均表观分布容积为77 L,提示他达拉非分布进入组织。在治疗浓度,他达拉非的血浆蛋白结合率为94%。他达拉非主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP3A代谢为儿茶酚代谢物,儿茶酚代谢物经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸结合形成羟基甲苯和羟基甲苯葡萄糖苷酸结合物,后者是主要的循环代谢产物,体外实验表明,其在观测浓度不具有药理学活性。在健康志愿者,他达拉非40 mg的平均口服清除率为3.4 L/h,平均终末半衰期为15小时。在未同时接受波生坦治疗的PH患者,他达拉非的平均口服清除率为1.6 L/h,平均终末半衰期为35小时。他达拉非主要是以代谢产物的形式排出体外,61%通过粪便排除,36%通过尿液排除[6]。
2 他达拉非药效学研究
2.1 基础研究进展 Sawamura等[8]发现他达拉非10 mg/kg,每日1次口服共3周,能够防治野百合碱诱导的大鼠PAH,提高动脉血氧分压(PaO2),将PAP维持在正常范围,减轻右心室肥厚,并剂量依赖性地改善生存率。在新生仔猪急性缺氧性肺动脉高压模型,口服他达拉非能够提高PaO2,降低肺泡动脉氧压差,降低肺血管阻力(PVR)并提高心排出量[9]。Serres等[10]报道了1例他达拉非治疗病因不明的犬PAH。他达拉非能在24小时内改善病犬一般状况,并能在7天内使PAP下降最高达26 cm H2O(1 cm H2O=0.098 k Pa),同时缓解发绀、气促和晕厥等症状。以上研究显示,他达拉非对多诱因、多种属动物的PH具有防治作用,为其用于治疗人类PH提供了实验依据。Tsai等[11]采用离体大鼠肺动脉进行体外研究,发现3种PDE5*制剂抑**西地那非、伐地那非和他达拉非均可剂量依赖性地导致肺动脉舒张,但仅他达拉非能够抑制急性缺氧性肺血管收缩,并抑制低氧诱导的肺动脉表达肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β),提示,他达拉非较其他两种PDE5*制剂抑**在治疗缺氧性PH方面具有一定优势。
2.2 临床研究进展
2.2.1 他达拉非改善PAH患者运动耐力、减少临床恶化事件、提高健康相关生活质量(HRQo L) PHIRST(Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil)试验是一项在美国、加拿大、欧洲和日本进行的大规模(n=405)、随机、双盲、安慰剂、对照、多中心Ⅲ期临床试验。PHIRST试验中患者的入组条件为具有特发性或家族性PAH、结缔组织相关性PAH、服用*肥药减**(anorexigen)相关性PAH或先天性心脏病所致PAH。患者经随机分组后,分别每日1次口服安慰剂或他达拉非2.5、10、20、40 mg。该研究的主要终点是患者6分钟内步行距离(6 MWD)自基线时至第16周时的变化值,同时,该研究对患者在WHO功能分类、临床病情恶化(定义为因疾病恶化所致死亡、肺移植、心房间隔造口术和住院)方面的变化也进行了评估。完成这16周研究的患者可参与一项长期的延伸研究(n= 357),评价他达拉非长期治疗的有效性(疗程至1年)。背景治疗包括口服最大稳定剂量波生坦125 mg每日2次,排除接受静脉注射依前列醇、静脉或吸入伊洛前列腺素或皮下注射曲前列素的患者。结果表明,他达拉非可提高患者6 MWD,并呈剂量依赖性,只有40 mg剂量组达到了预先设定的具有统计学意义的水平(P＜0.01)。总体而言,经安慰剂校正的平均治疗效应为33 m(95%可信区间为15～50 m),未经波生坦治疗的受试组(47%)治疗效应为44 m(95%可信区间为20～69 m),接受波生坦治疗的受试组(53%)治疗效应为23 m(95%可信区间为2～48 m)。40 mg他达拉非可改善患者临床病情恶化的发生时间(P=0.041)、发生率(相对风险下降68%,P=0.038)。他达拉非40 mg组患者心脏指数增加0.6 L·min-1·m-2,PAP下降4.3 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),PVR下降20.9 k Pa·s/L (P＜0.05)。患者在WHO功能分类方面及Borg呼吸困难评分(Borg dyspnea index,BDI)差异无统计学意义,然而事后亚组分析显示,37.8%的初治患者接受他达拉非40 mg每日1次可获得WHO功能分级的改善,10.8%恶化,与接受安慰剂组相比(16.2%改善,21.6%恶化)差异有统计学意义(P= 0.03)[12]。另一项研究采用了PHIRST试验的数据,探讨了他达拉非40 mg,每日1次口服对PAH患者HRQo L和运动耐力的影响及二者之间的相关性。他达拉非明显改善36个短期健康问题调查表(SF-36)问卷8个领域中的6个,以及欧洲五维度健康量表(EQ-5D)指数评分,同时明显改善6 MWD (P＜0.001)。然而,在HRQo L结果和基线改善6 MWD之间无明显的相关性,这可能是由于患者的人群异质性以及相对较高比例接受波生坦治疗所致[13]。
2.2.2 他达拉非治疗不同病因所致PH PHIRST试验推动了他达拉非上市用于治疗PAH,但其研究对象涵盖多种疾病,具有很大异质性,他达拉非治疗单一病因所致PH的药效学研究尚不多见。
2.2.2.1 他达拉非治疗特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)
估计IPAH最低发病率为5.9例/万成人人口, PAH中约39.2%患者为IPAH[1],PHIRST试验中有特发性和(或)家族性PAP患者247例(60.99%)[12]。Affuso等[14]报道了1例中年女性罹患终末期IPAP,在应用他达拉非20 mg隔日1次口服6个月后,PAP由100 mm Hg下降至76 mm Hg,运动耐力、PaO2、临床症状和功能状态均明显改善,未发现药物相关不良反应。Faruqi等[15]报道了3例IPAH患者采用西他生坦和他达拉非联合治疗的疗效。例1为33岁女性,波生坦治疗无效,加用他达拉非(20 mg,每日1次)联合波生坦治疗持续1年,由于临床恶化,改用西他生坦(100 mg,每日1次)联合他达拉非维持治疗18个月;例2为49岁女性,波生坦治疗无效,加用西他生坦,3个月后加用他达拉非并维持治疗6个月;例3为48岁男性,曾应用伊洛前列腺素雾化吸入,后改为波生坦治疗,6个月后加用西地那非与波生坦联合治疗,6个月后由于对西地那非耐受性差,改用他达拉非联合波生坦治疗,18个月后由于临床恶化,改为西他生坦联合他达拉非治疗持续1年。3例患者采用西他生坦和他达拉非联合治疗后均表现出持续性血流动力学改善,症状和运动耐力改善,均未发生药物相关的不良反应。Affuso等[16]报道了3例IPAP患者,确诊IPAP后,首先单独应用他达拉非40 mg每日1次口服,共1年,他达拉非能够明显改善患者的血流动力学指标、临床症状、运动耐力和HRQo L。1年后,尽管患者病情并未恶化,也加用西他生坦100 mg,每日1次口服,在联合用药6个月后,患者的临床症状、运动耐力、肺弥散功能、血流介导的血管扩张功能(flow-mediated dilation,FMD)、WHO功能分级、HRQo L、血清脑钠肽水平和PAP进一步改善。联合治疗12个月后,2例患者的WHO功能分级下降为Ⅳ级,停用西他生坦,继续应用他达拉非并联合依前列腺素治疗,获得了较好的临床症状和血流动力学反应,另2例患者病情获得进一步改善,3例患者均未出现明显的不良反应。以上均为个案报道,且样本例数较少,但提示无论是单独治疗还是与其他药物联合治疗他达拉非对IPAP具有一定的疗效且安全性较好。
2.2.2.2 他达拉非治疗艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome,ES)合并PH ES指先天性心脏病合并PH,PVR增高发生反向或双向分流的临床综合征。由于PVR进行性增高,致右心功能障碍,充血性心力衰竭和死亡,迄今尚无满意的药物控制ES患者的PAH[17]。PHIRST研究中含有先天性心脏病患者47例,包括房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭[12]。Mukhopadhyay等[17]观察了他达拉非(1 mg/kg,最大量40 mg)短期及治疗12周时ES患者(n=16)的治疗效应。他达拉非治疗90分钟后PVR即明显下降[(2.47±0.84)kPa·s/L vs(1.92±0.82)k Pa·s/L,P＜0.005],治疗12周时PVR下降更为明显[(1.92±0.82)k Pa·s/L vs (1.70±0.61)k Pa·s/L,P=0.03]。16例患者中13例(81.25%)表现出PVR下降≥20%,定义为治疗有效。平均体循环血氧饱和度(mean systemic oxygen saturation)明显改善[治疗90分钟前后比较:(84.34±5.47)%vs(87.39±4.34)%,P＜0.005;治疗12周时与治疗90分钟后比较:(87.39± 4.34)%vs(89.16±3.80)%,P＜0.02],平均WHO功能分级改善[(2.31±0.47)级vs(1.25± 0.44)级,P＜0.0001],6 MWD改善[(344.56± 119.06)m vs(387.56±117.18)m,P＜0.001],患者耐受性良好,无体循环血压下降及任何药物相关性不良反应。Bharani等[18]的一项双盲交叉设计研究,11例ES患者随机分为他达拉非(20 mg每日1次)或安慰剂治疗4周。结果:8例患者完成了研究并进行分析,他达拉非明显改善6 MWD[(409.25± 40.25)m vs(319.37±42.39)m,P＜0.0001],使PAP下降[(88.75±23.26)mm Hg vs(109.5± 23.78)mm Hg,P＜0.0001],改善BDI(4.62± 2.56)分vs(6.37±2.61)分,P=0.021],改善WHO功能分级,患者耐受性好,无明显不良反应。
2.2.2.3 他达拉非治疗门脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension,PPHTN) PPHTN是继发于严重的肝硬化门脉高压的PAH。有报道1例55岁男性罹患酒精性肝硬化继发的PPHTN,10 mg他达拉非在60分钟内使PAP从45 mm Hg降至39 mm Hg,心排出量从6.8 L/min增加至7.9 L/ min,中心静脉压仍然稳定在3 mm Hg,收缩压和舒张压从167/89 mm Hg下降至159/86 mm Hg,脉率从75次/min至增加87次/min,肝静脉楔压从21 mm Hg下降至18 mm Hg,肝静脉压力梯度从10 mm Hg下降至7 mm Hg,为维持疗效患者坚持服用西地那非20 mg每日2次,6个月后平均PAP下降,肝静脉压力梯度维持在10 mm Hg,心肺症状进行性改善,显示PDE5*制剂抑**能够降低PPHTN患者门脉和肺动脉压力,改善临床症状[19]。
2.2.2.4 他达拉非治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关性PH COPD相关性PH属于WHO临床分类中的第3类,COPD合并PH较为常见,有研究表明在因呼吸衰竭急性加重至少住院治疗1次的COPD患者中20%合并PH,而进展期COPD患者50%合并PH[1]。PHIRST试验未涵盖PAP以外的PH患者,他达拉非尚未被推荐用于治疗COPD相关性PH。Kim等[20]报道2例COPD相关性PH,临床表现为进行性加重的呼吸困难和水肿,在一般治疗的基础上加用了他达拉非10 mg口服,隔日1次,共2周并逐渐增加剂量,4周后,患者的PAP下降、呼吸耗氧量也有所改善,患者具有良好的耐受性未出现明显的不良反应。
3 他达拉非的耐受性和不良反应
短期PHIRST试验评价了口服他达拉非治疗PAH的耐受性,而长期口服他达拉非耐受性的数据尚未获得。口服他达拉非耐受性较好,不良反应通常为轻度至中度且维持时间短暂,因不良反应中断治疗的概率各治疗组约为7.5%～16%,安慰剂约为16%。口服他达拉非40 mg,最常见的治疗期间急性不良反应发生率为9%,包括头痛、肌肉疼痛、潮红、腹泻、恶心、下肢疼痛、背部疼痛、消化不良和鼻腔充血,初治亚组与曾接受波生坦治疗亚组之间不良事件发生率差异无统计学意义[12]。口服他达拉非上市后的事件包括:严重心血管事件,包括心肌梗死、心源性猝死、卒中、胸痛、心悸和心动过速,多数心血管事件具有心血管高危因素,但很难决定这些不良事件是否与他达拉非直接相关;过敏反应,包括*麻疹荨**、Stevens-Johnson综合征、剥脱性皮炎;神经系统事件,包括偏头痛、癫痫发作和复发、短暂性失忆症;眼科事件,包括视野缺损、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(缺血性视神经病变),视力下降包括永久性失明;耳科事件,包括突发性听力下降和听力丧失;个别患者使用PDE5*制剂抑**导致持久勃起和疼痛性勃起,未经处理的异常勃起可能导致勃起组织不可逆性损害[6]。
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中图分类号：R544.16
文献标识码：A
文章编号：1004-583X(2011)14-1278-05
收稿日期：2011-03-30
修回日期：2011-05-04 编辑:李玉丁
基金项目：河北省科技厅科技支撑计划(10276105D-50)