2020美国糖尿病协会（ADA）指南引入了一个全新评价血糖控制的标准——葡萄糖目标范围内时间（Time in Range，TIR）[1]，明确了其在血糖评估中的重要地位。2023 ADA指南指出，TIR与微血管并发症风险相关，可用于评估血糖控制[2]。严格的葡萄糖目标范围内时间（Time in Tight Range，TITR）是近年来糖尿病学术界新提出的一项指标，血糖控制目标范围更加严格，却更加接近健康人的血糖生理特点，也可作为血糖评价指标，预测未来发生并发症风险[3,4]。那么，TIR、TITR究竟是什么？与HbA1c之间存在怎样的关系？为何它会成为血糖评估的新指标？接下来，我们一起探寻这些问题的答案。
HbA1c与TIR
根据《TIR国际共识推荐》[5]，TIR指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目标范围内[70~180 mg/dl（3.9~10.0 mmol/L）]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR——葡萄糖低于目标范围（<3.9 mmol/L）时间、TAR——葡萄糖高于目标范围（>10 mmol/L）时间。
TIR的产生与持续葡萄糖监测（CGM）技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态葡萄糖图谱（AGP）报告可以提供包括TIR在内的多种参数信息（图1），医疗人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围（目标范围内、目标范围之下、目标范围之上）的时间和比例[1]。
图1. CGM系统生成的AGP报告
与HbA1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/L范围内时间比例超过70%，低于3.9 mmol/L的时间比例应小于4%。
TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准并应用于临床中[6]，它的广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术的支持，TIR本身具有什么优势，足以使之成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢？
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TIR弥补HbA1c的不足
HbA1c一直被认为是血糖评估的金标准，其反映了过去2~3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在糖尿病管理中具有重要价值。但是，HbA1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息，无法反映血糖波动等[7]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA1c的测量[8,9]。
鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度[10]，有效弥补HbA1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。
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TIR与HbA1c具有良好的相关性
TIR不仅可以有效弥补HbA1c的不足，还与HbA1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述[11]显示，在糖尿病患者中，TIR与HbA1c之间存在良好的线性关系（R= -0.84，R2=0.71），TIR每增加10%（每天2.4小时），相当于HbA1c下降约0.8%。这种关系使得TIR可能成为评估血糖控制的首选指标。
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TIR预测糖尿病并发症的发生风险
通过控制血糖而减少并发症的发生发展是糖尿病长期管理的目标。那么，TIR是否可以预测糖尿病并发症的发生风险呢？对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。
最早关于TIR与T2DM并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展，该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的关系[12]。研究发现，随着TIR四分位数的增加，各严重程度NPDR的患病率均显著下降（趋势P值<0.001）（图2），且DR严重程度与TIR四分位数呈显著负相关（r= -0.147，P<0.001）。
图2. TIR（3.9~10.0 mmol/L）与DR进展显著负相关
随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与糖尿病并发症进展的相关性[13]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR越大，相关并发症风险越低（图3）。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。
图3. TIR与视网膜病变进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性
除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病（CVD）风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示，TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度（CIMT）密切相关[14]。在纳入的2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常患者（P<0.001），异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低（趋势P值<0.001）（图4）。在调整CVD的常规风险因素后发现，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%。
图4. 异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低
HbA1c与TIR、TITR
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TIR、TITR与HbA1c具有良好的相关性
TIR范围是3.9~10 mmol/L，TITR范围是3.9~7.8 mmol/L，较TIR更为严格。随着各项研究开展，发现在不出现低血糖的情况下，HbA1c<6.5%可能是一项更好的血糖控制指标。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（CDS指南）[15]、2023 ADA指南[2]均将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。2020版CDS指南[15]指出，特定情况下可采取更严格的HbA1c控制目标（如<6.5%，甚至尽量接近正常）。2022美国临床内分泌医师协会（AACE）指南[3]也一直将6.5%的HbA1c作为控制标准，可进一步减少慢性并发症风险。而6.5%的HbA1c对应约80%的TIR（图5）[13]、约50%的TITR（图6）[4]。但是，50%的TITR并不等同于80%的TIR。例如，血糖一直在9 mmol/L左右波动，虽然可能满足了100%的TIR标准，但却是0%的TITR。
图5. TIR与HbA1c的相关性
图6. TITR与HbA1c的相关性
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早期引入TITR或可带来长久获益
UKPDS研究[16,17]是一项多中心随机对照试验，共纳入7616例新诊断糖尿病患者，随机分为强化治疗组和常规治疗组。结果显示，早期强化降糖在未来10年持续显著降低患者大血管及微血管事件（图7）。这也说明，新发糖尿病患者早期严格控糖可进一步延缓并发症发生。那么，在早期血糖控制中引入TITR这个概念，将会为患者带来更长久的健康获益。
图7. UKPDS证实：早期强化降糖显著降低患者大血管及微血管事件
结语
综上所述，TIR、TITR是除HbA1c之外新的血糖参数。CGM解锁了TIR、TITR指标以及AGP报告，可以有效指导临床中强化降糖治疗[18]。TIR与HbA1c具有良好的相关性，弥补了HbA1c的不足，TITR与HbA1c也具有良好的相关性，TIR、TITR是不同水平HbA1c的有效替代指标，TITR是对TIR的有力补充[4,13,16,17]。更严格的控制目标可以促进更好的血糖控制，糖尿病管理已逐渐开启TITR时代，为血糖管理提供了新思路。
审批编号：CN-123502，有效期至2024-1-20
内容由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
参考文献
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