上一期，我们介绍肿瘤免疫治疗的第四枚导弹——PD-L1*制剂抑**：Atezolizumab抗体。
本期，我们介绍肿瘤免疫治疗的第五枚导弹——PD-L1*制剂抑**：Durvalumab抗体。
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第五章
PD-L1*制剂抑**：Durvalumab抗体
一、“I药”的前世今生
2017年5月1日，美国FDA通过加速审批通道，批准英国制药巨头阿斯利康公司（AstraZeneca）研发的Durvalumab（英文通用名，英文商品名：Imfinz（英飞凡），中文通用名：得瓦鲁单抗，俗称I药）上市，用于治疗铂类化疗后病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。具体说就是:
1.在含铂化疗期间或之后具有疾病进展，
2.在含铂化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内有疾病进展。
“I药”的作用靶点是PD-L1，是一种全人源化单克隆抗体。它能直接结合癌细胞上的PD-L1蛋白，并抑制它与T细胞表面的PD-1蛋白和CD80蛋白的结合，从而解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击癌细胞。
2017年8月，“I药”再次获得美国FDA的突破性疗法认定资格，用于治疗局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌患者（这些患者经过铂类放化疗后疾病未进展）。
2018年2月16日，“I药”正式获得美国FDA批准，用于治疗不能手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者。
请注意，虽然有好几款免疫治疗抗体药物，“I药”是目前唯一一个获得批准用于Ⅲ期患者，也就是唯一一个有可能让这些患者获得治愈的药物。
2020年3月30日，FDA批准“I药”用于：先前未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者。
二、“太平洋”临床试验
“I药”能获得批准治疗肺癌，是因为一个名为“PACIFIC（太平洋）”的临床试验。
“太平洋”临床试验结果首先发布于2017年的欧洲肿瘤内科学会年会，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。
在这个试验中，“I药”用来维持治疗无法进行手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌。作为对照组的常规治疗，就是1990年之后一直在用的同步放、化疗，在放、化疗之后，就等着疾病发生进展（说白了就是等死）。
当然，这个等待也不是太久，一般几个月后病情就恶化了。患者在放化疗之后，从入组到临床试验，到病情发生恶化这段时间，叫疾病无进展生存期（PFS）。但是，如果患者在放化疗后接受了“I药”的维持治疗，疾病无进展生存期就可以从5.6个月提高到17.2个月，也就是总体上病情恶化的时间几乎比对照治疗晚来了一年。
“I药”不但提高了癌症患者的无进展生存期（PFS），同时也没有增加治疗所带来的副作用，因此，美国美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌治疗指南很快进行了更新，把“I药”治疗推荐为对Ⅲ期癌症患者的常规治疗。
虽然“太平洋”临床试验已经成功地让“I药”获得FDA批准，但是之前的结果尚不完美！
为什么这么说呢？
因为判定一个癌症药物到底有没有治疗效果，金标准是看患者的“总生存”（OS）是否得到延长。而一个药物疾病无进展生存期过关，并不一定意味着“总生存”就能过关，比如说有的药物可能推迟了癌症病情进展的出现，但是一但病情进展，有可能患者健康状况就急剧发生恶化，最后患者总生存时间不见得能或得延长。
“I药”凭着一个疾病无进展生存期（PFS）数据搞定FDA，这并不是FDA受贿了、把标准放宽了，而是在猖狂的癌症面前，FDA展示出了更大的灵活性，希望癌症患者早日能用上新药。毕竟，快30年这类肺癌都没有新的治疗方法。如果要等着“总生存”数据再批准，那需要等更长时间，很多不是晚期的患者都要拖到晚期，根本就会失去治愈的机会。
当然，FDA使用这种近似“先上车、再补票”的灵活性，也是需要依靠经验来做出判断的，没有“总生存”的结果虽然不完美，但是相信完美的“太平洋”风暴迟早会来临。
果然，在2018年9月举行的2018年第19届“世界肺癌大会”（WCLC）上，“太平洋”临床试验的“总生存”数据终于公布了，研究结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。从数据上看，对照组中位数“总生存”是28.7个月，而“I药”治疗组生存结果太好，简直是“爆表”！截止到这次数据收集的时候，目测至少有40个月左右！从目前的结果上看，“I药”治疗已经明显提高了生存率，把患者的死亡风险降低了32%！
发表的结果里有两个时间点的生存率。在12个月的时候，“I药”组生存率是83.1%，对照组75.3%，领先7.8个百分点；在24个月时候，“I药”组生存率是66.3%，对照组55.6%，领先增加到10.7个百分点，可见，随着时间的延长，“I药”治疗带来的效果越明显。生存率提高10个百分点，意味着每年可以挽救成千上万的生命。以中国为例，每年有70万肺癌患者，其中应该有15～20万患者属于无法手术的Ⅲ期非小细胞肺癌，所以每年能够直接获益生存的，将是1.5～2万人。
三、“I药”勇拼肺癌三线
在ARCTRIC研究中，“I药”作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案与标准治疗进行比较。在A亚组（PDL1≥25%）患者中，“I药”单药与标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月，HR：0.63。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月（HR：0.71），“I药”单药和Soc组ORR分别为35.5%和12.5%。 3级以上不良反应，45.2%：66.7%。非常有力的三线疗效！
药单药三线治疗EGFR/ALK靶药耐药患者，亦可获益。
在ATLANTIC试验中，“I药”作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案，研究分为三队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。结果显示，队列二的ORR16.4%，队列三ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的患者群中，PDL1阳性的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。为EGFR耐药免疫使用增添一抹亮色。
四、“I药”在中国
随着近年来我国加快抗癌新药的入市步伐，终于在2019年的尾声，我们也终于迎来了这款免疫治疗好药。
2019年12月9日，国家药品监督管理局官网显示阿斯利康的PD-L1免疫*制剂抑**Durvalumab注射液的上市申请获得批准，这意味着，德瓦鲁单抗成为中国内地首个获批上市的PD-L1单抗药物，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)。
五、“I药”开启长生存之路
癌症患者或家属经常会问：哪一种免疫检查点*制剂抑**最好？这话问的很外行，没法简单回答。可以这样说，对于目前用来治疗晚期非小细胞肺癌的几款 PD－1/PD－L1 抗体，它们的相似性大于差异性，很难确切说哪一款更好。但是对于 Ⅲ 期患者，那自然只有选择“I药”，因为这是给这些患者目前唯一批准的肿瘤免疫治疗药物。
“I药”适用于肺癌、尿路上皮癌、头颈部、胰腺癌、乳腺癌、胃肠道肝胆系统恶性肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤等各种实体瘤的治疗。目前该药在泛癌种及血液肿瘤中都有临床试验开展。
截至目前，“I药”已在60多个国家(包括美国、日本、中国、整个欧盟)被批准，用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除性、III期非小细胞肺癌患者的无进展生存性治疗。此外，“I药”也已在包括美国在内的10多个国家被批准，用于既往接受过含铂化疗的晚期膀胱癌患者。 （未完待续）
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备注：
以上参考文献，是作者早年发表在科学期刊上的与本文相关的文章。有兴趣者可到国内外相关文献数据库浏览或*载下**全文。
肿瘤免疫治疗的故事（连载一）
肿瘤免疫治疗的故事（连载三十一）
肿瘤免疫治疗的故事（第21-25期导读）
《舌尖上的安全》（第16——20期导读）
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