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对待疼痛，我们常常将它看做是一种症状，或者某种疾病的附属品，我们期待它会随着疾病的痊愈而消退，也会在面对它时习惯于——“忍忍就过去了”
而许多人往往忽视了身体疼痛所发出的信号，选择隐忍，但疼痛也被医学界认为是一种疾病。
西方人对待疼痛的观念和东方人有很大的不同。
关云长刮骨疗毒
东方人自己的个性里面就存在很大的忍耐和坚韧的因素，比如关云长刮骨疗毒，一直将其视之为一种等同于“坚强”的美德。
在西方国家的药店里面，最常见的就是止痛药，“他们会觉得，有疼痛为什么要忍？
很多人不知道的是，在我国20年前，疼痛就已经被列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五生命体征。
一个真实的案例：医院肿瘤科收治了一位患胃癌的老人，手术很成功，患者却在康复阶段时常觉得腹部像被什么东西勒住了一样，疼痛难忍。跑遍各类专科都没有查出器质性病变，病人能做的只是忍耐，最终，不堪忍受痛苦选择了跳楼自杀。
本可以避免的悲剧
而其实，这位患者只是典型的神经痛，完全是可以解决的，但因为当时认识不足，让没有被癌症击倒的患者被疼痛击倒。
疼痛被定义为是"一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实际存在或潜在的组织损伤。" 常见的疼痛种类众多，包括发烧、肌肉酸痛、手术后疼痛等等。虽然我们常说止疼不治病，但是疼痛确实会对患者的躯体、精神心灵以及社会人际关系方面产生不同程度影响[1]，从而全面影响患者的生活质量。镇痛药和疼痛缓解设备应运而生。
在众多疼痛症状中，最引人注目的莫过于癌症疼痛。癌症疼痛（cancer pain）指的是癌痛、癌症相关性病变及癌症治疗所致的疼痛，常为慢性疼痛，出现在癌症的进展期及转移期[2]。WHO统计，晚期癌症患者出现疼痛症状的概率高达60-80%，其中约三分之一为重度疼痛。对于多数晚期患者而言，疼痛的控制是一个漫长艰苦的过程[3]。镇痛药依据自身用途和成分组成分为非甾体抗炎药（阿司匹林等）、中枢性止痛药（曲马多）、麻醉性止痛药（*啡吗**）、解痉止疼药（阿托品）和抗焦虑类止痛药（安定）等五类。1990年由孙燕、顾慰萍主编的"癌症三阶梯止痛指导原则"及2002年李同度教授主编的"癌症疼痛控制与姑息治疗分册"[4]推动了阿片类药物的消耗，使我国医用*啡吗**消耗从1984年的4kg增加到了2017年的314mg。如何联合用药或者轮换用药以达到降低*啡吗**用量、减少不良反应和提高止痛效果的目的，现在已经成为癌痛药物治疗的研究热点。
临床上的*啡吗**耐受是一种常见现象，即当反复对患者施用*啡吗**以缓解疼痛时，患者机体对*啡吗**的反应性减弱，药学效价降低，导致若想达到与原来相等的反应和药效，就必须逐步增加用药剂量。而对于另一些癌痛缓解中常施用的药物（如奥施康定）来说，医生们更担心的则是成瘾问题。患者对药物产生生理上依赖后，在停药阶段会产生戒断症状。有人提出当出现*啡吗**耐受或出现不可耐受的不良反应时，可以通过转换为另外一种阿片类药物作用缓解患者疼痛，这一点已经得到了临床试验的证实[5]。
2018年，多个公众号同时披露了市场上占主导的阿片类止疼药物普渡药业旗下奥施康定依靠虚假宣传、过度营销以及非法贿赂医药人员等行为在美国被提起诉讼，最终使得奥施康定不得不大规模下架的消息。奥施康定，又名盐酸羟考酮缓释片，主要治疗中重度癌痛和慢性非癌痛。普渡药业早期靠着含有*啡吗**的癌痛止疼药发家致富，而当这种止痛药技术专利即将到期时，他们选择彻底摒弃*啡吗**，转向将羟考酮作为主要成分研制新药。羟考酮是一种在化学结构上接近*洛因海**的半合成阿片类药物，可吸附在大脑或脊髓中的μ阿片受体蛋白上[6]，从而成功地"堵塞"神经通道，阻止痛感传递至大脑，由此缓解患者疼痛。
普渡药业与1995年上市第一代奥施康定，并与2013年撤市，第二代防滥用版本于2010年上市并销售至今。所谓防滥用版本即为药片难以研磨，从而减少了用鼻子吸入，或用针注射而导致的药物滥用情况。该药品在爆出丑闻前，每年能为普渡药业带来25亿美金以上的销售额。下图所示为其近20年来部分专利诉讼案件数据。在这些诉讼案件中，普渡药业作为原告的案件为96件，而作为被告的案件为9件，这说明其所持专利具有行业内更高的技术含量，更易受到专利侵害。
图1： 普渡药业近20年专利诉讼案件数
图2：普渡药业近20年部分诉讼案件涉及专利
可以看到专利诉讼案件所涉及专利排名前三位的分别是盐酸羟考酮含有少于25ppm的14-羟可待因酮（US7674799）、控释羟考酮组合物（US5508042）和防滥用剂型（US8114383）。主要诉讼专利概念包括药物配方、抗药性剂型和阿片类药物激动剂。
图3：专利市场价值镇痛药行业基准对比
截止2019年，镇痛药专利市场总价值高达$78,496,600，总价值最大估计为$100,448,200。专利同族数量超过400件。这无疑是个充满前景和机会的广阔市场。
假设手头已经掌握了一门新药的开发，初入市场的"新手"企业如何能够最大限度的保护自己的利益？当我们作为寻求专利保护的一方时，我们需要注意哪些问题呢？
首先是在可能的情况下，专利布局应同时包括产品专利和方法专利。药物相关专利因其自身的特殊性质，一般会涉及化合物本身的特殊合成步骤及化合物的结构。从举证角度考虑，假定专利遭遇侵权，一般说来产品侵权举例易于工艺侵权举例。当需要对方法侵权进行举证时，需在诉讼起诉书提交同时采取证据保全措施，避免对方转移证据。同时灵活运用工艺专利中的推定原则，大胆利用有罪推定原则，强迫对方承担反向举证责任。
另一方面，考虑到现有镇痛药的核心专利均被外国公司牢牢抓在手中，我们的本国企业作为后来者，想要形成专利包围，就需要具备一定数量和高相关性的专利，以目标专利为核心，在其周围形成包围圈，例如目标专利的下游产品相关专利。以此使我们在无核心基础专利的基础上，尽可能提高谈判筹码如交叉许可。
让我们来看看现有的部分专利所所采取的策略。部分专利采用对下游产品申请专利来进入市场，例如CN101467977A公开了一种羟考酮控释片，将羟考酮与糊精、聚乙烯等混合，以70% pvp乙醇液制粒，之后干燥、整粒、压片等制成药剂。CN102125556A提供了一种羟考酮或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂，微球进入体内后，可延长药物的作用时间，显著减少用药次数，用药的安全性和便利性都得到提高。并且由于给药后，生物可降解微球可迅速与人体组织融合，缓慢降解释放药物的同时，不能再次取出，从而有效降低了药物滥用发生的可能，适于治疗长期疼痛，尤其是癌症引起的中重度疼痛。
另外一些专利则选择另辟蹊径，选择其它有效成分与核心专利止疼成分相结合，形成复合制剂。例如CN104352499A中公开了一种用于镇痛、麻醉或戒毒的联合用药物，其特征在于该药物由分开包装的河豚毒素注射剂与阿片药物注射剂组成。通过提高河豚毒素对血脑屏障的通透率，最大限度提高它的生物利用度，发挥药理作用，利用河豚毒素改造阿片药物并协同阿片药物脱引增效。CN104645312B选用从眼镜蛇蛇毒中分离提纯的科博肽，利用其影响脑内乙酰胆碱的代谢，并能提高人、鼠脑内啡肽含量，产生镇痛作用的特点，将其与羟考酮一同制成复方镇痛制剂。通过实验证明，该发明能有效改善晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、神经性头痛、三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛，尤其适用于慢性、顽固性、持续性的疼痛。
而更多一些专利转向传统与创新相结合，将我国的传统中医药与现代西药一同制成药物组合物。在经典止疼药配方中加入如杏树皮（CN1981831A），辣椒碱、蟾酥（CN100402040C），当归、红花、白芷、蒲公英和补骨脂（CN107334811A）等，减少了对人体脏器的损害，毒副作用低。在止疼作用的同时，还可以促进身体的快速恢复，可以注射和外敷，利于推广和利用。
也有部分专利申请寻求全中药制剂作为止疼药或止疼制剂，例如CN104189720B提供一种中药组合物和制剂，其含有乳香、没药、元胡、川乌、干蟾皮、三七、川穹等，使用后可有效预防或治疗由于肿瘤并发引起的相关癌痛症状，作用直接，使用安全。该发明可制成中药制剂，优选为中药铁剂，可供患者随时使用，且使用时间长。CN104474107A提供了一种止癌痛中草药组合物，通过以华佗豆、苦玄参、*欢合**皮以及焦栀子为原料，采用水提取和醇提取等多种提取方法提取有效部位或有效成分并精制后，与药学上可接受的赋形剂制成适宜形式的制剂。该药物组合物具有镇静安神功效，可用于晚期癌症患者的止痛治疗及其它止痛治疗。CN108159094公开了一种治疗神经性头疼的重要组合物，以纯中药配方包括川穹、全虫、蜈蚣、龙骨、白芷等，制成中药汤剂，在缓解患者病痛的同时，极大降低对身体的副作用。CN109288974公开了一种治疗三叉神经痛的组合物，主要包括制马钱子、制没药、制川乌、制草乌、天麻及乳香等，其优点在于价格低廉，无药物依赖且治疗后无反复。
那么除了研制口服镇痛药物，是否还存在其它手段缓解病人疼痛呢？答案当然是肯定的。向术中关节腔周围局部注射镇痛药物是安全有效的镇痛手段，并能将并发症控制在较少水平。
部分术后患者需要采用*醉药麻**物止疼泵一遍*醉药麻**物持续不断进入体内来缓解手术创伤的疼痛，但是当患者在床上翻身时容易发生*醉药麻**物止疼泵滚动而牵扯联结静脉的针具。CN207709304U中公开了一种自带固定装置的医学麻醉止疼泵，可以使针具不易脱落，减少了患者的疼痛，且拆卸过程简单，方便更换。CN208145232U中公开了一种安装有微型马达的麻醉止疼固定装置，利用共同连接有绑带的第一齿条杆和第二齿条杆，将病人翻动时产生的振动信号转化为机械运动，在病人不动时放松绷带，避免对麻醉部位的过度压迫，其功能多样，实用性强。
自带固定装置的医学麻醉止疼泵
也可采用术后局部冷疗手段使局部皮肤、黏膜等组织处于低温环境下，刺激相应部位以达到减少淤血、组织液渗出、消肿等。冷疗对关节置换术后短期内的剧烈疼痛的缓解有良好效果。
目前，疼痛患者仍集中在各专科治疗，单一、经验性的治疗方法很难达到比较理想的效果，可以预见的是在未来，规范性个体化治疗疼痛的综合治疗新模式，必将成为国内外的主流发展趋势。
疼痛治疗的最终目的，是为了保障患者能安静休息，平稳入睡且日常能自由活动，最重要的是保证每日的生活质量。所以下次您再有了"头疼脑热"，可千万记得，忍疼不如止疼。
[1] Sawyer, M.B., et al., A pharmacogenetic study of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7 in patients receiving morphine. Clin Pharmacol Ther, 2003. 73(6): p. 566-74。
[2] 国家药典委员会.临床用药须知[M].2005年版.北京：人民卫生出版社.2005:96~101。
[3] Reid CM, Martin RM, Sterne JA, et al. Oxycodone for cancer-related pain: meta-analysis of randomized Controlled trials. Arch Intern Med 2006,166 (8): 837~843。
[4] 陈樟树，王文武，欧阳学农等.盐酸羟考酮控释片治疗晚期癌症疼痛的临床应用。中国疼痛医学杂志，2009,15（1）：6~8。
[5] Masaru Narabayashi, Yasuo Saijo, Seiichi Takenoshita, et al. Opioid rotation from oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects: an open-lable trial. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2008, 38:296~304。
[6] Holliday, K.L., et al., Do genetic predictors of pain sensitivity associate with persistent widespread pain? Mol Pain, 2009. 5: p.56。
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