肽偶联药物（PDC）是通过多肽分子实现靶向的一类药物偶联形式。与ADC的结构组成类似，PDC药物通常也包括多肽、Linker和载荷三个部分。多肽与抗体的组成和连接方式均相同，都是由氨基酸通过肽键连接而成，不同的是，多肽相较于抗体，分子量更低，通常不具备蛋白质三级结构。多肽相较于抗体更大的优势是生产成本和技术积累，特别是多肽作为治疗*药性**物也有长期的实践应用。因此，基于多肽的PDC药物被寄予了成为偶联药物领域下一个突破点的厚望，目前全球多家药企在积极布局这类药物的研发。
10月份，PDC赛道先后发生两起事件，相关公司的股价表现也是形成了强烈反差，对资本市场产生了重大影响。
一、Bicycle Therapeutics公布PDC药物I期积极结果，股价至今上涨近40%
10月7日，Bicycle Therapeutics公布了BT5528和BT8009 I 期临床试验初步结果。股价当天上涨17%，至今涨幅已近40%。
BT5528是Bicycle Therapeutics是开发的靶向EphA2 （目前无针对该靶点的药物获批上市）的第二代双环肽毒素偶联物（Bicycle Toxin Conjugate，BTC™），BT8009是靶向Nectin-4的第二代BTC药物，两者本质上均属于PDC。
双环肽结构（来源：Bicycle Therapeutics）
Bicycle Therapeutics成立于2009年，总部位于英国剑桥，致力于利用专有的双环肽（bicyclic peptide,Bicycle®）技术开发创新疗法。Bicycle是完全合成的短肽，以小分子支架固定，形成两个环稳定其结构。
最新更新的临床结果显示，BT5528和BT8009均显示出了初步的抗肿瘤活性。2例尿路上皮癌患者接受了BT5528单药治疗，且均获得部分缓解（PR）。8例卵巢癌患者接受了BT5528单药治疗，其中5例经IHC检测为EphA2阳性。这5例EphA2阳性患者中有4例观察到抗肿瘤活性，疾病控制率达80%，其中1例达到PR。迄今为止使用的给药剂量，患者均耐受良好。
此外，在正在进行的I期试验中，共有11例可评价疗效的尿路上皮癌患者接受了两种不同剂量（2.5mg/m2 and 5.0mg/m2 weekly）的BT8009单药治疗，其中4例患者(36%)到达PR。在5.0mg/m2剂量组，疾病控制率达71%（5/7）,PR率达43%（3/7）。目前，BT8009 I期试验的招募正在进行中，剂量递增仍在继续，尚未观察到剂量限制毒性。
Bicycle Therapeutics的首席执行官Kevin Lee博士称：“这些数据支持了我们的信念，即Bicycle平台提供了一种可能区别于传统毒素递送的方法。我们期待在明年提供关于BT5528和BT8009的额外临床数据，希望最终能为癌症患者带来全新的治疗策略。”
二、Oncopeptides撤回首个PDC药物，股价暴跌77%
10月22日，Oncopeptides宣布在美国市场撤回其治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的肽偶联药物Pepaxto(melphalan flufenamide)，主要是因为在确证性III期OCEAN研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡风险（HR=1.104）。从今年2月获得FDA加速批准到撤回，Pepaxto在市场上待了不到8个月。受这一消息影响，Oncopeptides股价暴跌77%。
Oncopeptides成立于2000 年，总部位于瑞典，是一家致力于开发肽偶联药物（PDC）的生物技术公司。今年2月26日，其开发的Pepaxto(melphalan flufenamide)凭借关键II期HORIZON研究的数据 （总缓解率23.7%；中位缓解持续时间4.2个月）获得FDA加速批准，联合地塞米松治疗复发或难治性MM成人患者。Oncopeptides曾在新闻稿中宣布，Pepaxto是FDA批准的首个抗癌肽偶联药物（PDC），也是首个用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的PDC药物。
Pepaxto的结构（来源：Oncopeptides官网）
根据Oncopeptides官网资料，Pepaxto了采用创新技术，将肽载体与一种烷化剂类细胞毒性化合物连接起来，产生亲脂化合物。由于Pepaxto的高亲脂性，其能够迅速被MM细胞摄入。Pepaxto的设计还利用了氨肽酶，这种酶在包括MM细胞在内的肿瘤细胞中过度表达，可导致进入MM细胞的Pepaxto水解，从而释放细胞毒性化合物（亲水性烷化剂）。体外研究显示，由于提高了烷化剂在细胞内浓度，Pepaxto*伤杀**骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。
在获得加速批准之后，Oncopeptides应FDA要求继续开展验证性III期临床试验。今年5月公布的Pepaxto+地塞米松 vs泊马度胺+地塞米松治疗复发难治性MM患者的头对头III期临床试验（OCEAN）的初步结果显示，Pepaxto联用地塞米松改善了患者的PFS和ORR。但是7月8日更新结果时，却显示泊马度胺+地塞米松对照组的OS数据更好。FDA也因此对该研究做出了“部分临床试验暂停（partial clinical hold）”的决定。最后就是Oncopeptides基于III期结果宣布将Pepaxto撤出美国市场。
Oncopeptides首席执行官MartyJ Duvall表示：“将Pepaxto撤市是一个艰难的决定，但这是经过深思熟虑做出的决定，也是对患者和股东最好的决定。”
在宣布将Pepaxto撤市的同时，Oncopeptides还表示将关闭位于美国和欧洲的商业化业务部门，同时斯德哥尔摩总部的人员也会大幅缩减。接下来，公司将重新把资源和精力集中在研发上，进一步开发PDC平台，包括下一代候选分子OPD5和OPDC3。
有观点认为，此次Pepaxto撤市可能对PDC领域的发展会带来一定的打击，但也有业内人士指出，Pepaxto本质上其实并不能算是PDC药物，更像是一种前药偶联药物（Pro-DC），因此，应客观看待Pepaxto撤市这一事件。相比之下，Bicycle Therapeutics两款PDC分子的积极临床数据进一步验证了这类新型偶联分子的临床前景。对于上述讨论，医药魔方Pro采访了同宜医药创始人黄保华博士。
专家点评
同宜医药创始人、董事长兼总经理
黄保华 博士
黄保华博士，毕业于美国俄亥俄州立大学获生物化学博士学位，美国康奈尔大学 MBA，北京大学化学学士及硕士学位。拥有45篇国内外发明专利，并发表近20篇论文（4篇Nature及其子刊）。黄保华博士有三十年的丰富药物研发及海外大型企业高层管理、商务开拓和创业经验。曾在雅培，安进（Tularik），Applied Biosystems， Abgent 任博后，实验室主任，商务拓展高级总监，总裁等职务。2016年创办同宜医药，开发双靶点配体药物偶联BESTTM技术，首款产品CBP-1008已获中美国临床许可，临床Ib 期研究成果喜人。
医药魔方Pro：您对“Pepaxto撤市”这一事件怎么看？
黄保华博士： Pepaxto（美*仑法**氟苯甲酰胺）分子量不到500，是由烷化剂类化疗药melphalan（美*仑法**）与对氟苯丙胺酸乙酯通过酰胺键结合而成，其实是一个典型的前药（pro-drug）而非真正意义上的PDC，因为它并没有PDC的细胞靶向性多肽部分。Pepaxto与一般概念里的偶联药物最大的差异是它不具有肿瘤靶向性配体，因而无法高效向肿瘤细胞靶向递送活*药性**物。
Pepaxto的设计原理是通过氟苯酰胺修饰封闭了美*仑法**羧基的负电荷，由于高亲脂性，Pepaxto容易被细胞吸收。一旦进入细胞内，Pepaxto被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂美*仑法**，并被截留在细胞内，*伤杀**细胞。但不可忽视的一个问题是，氨肽酶虽在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤，但也存在于所有人类细胞中，因此不具有细胞靶向性递送的Pepaxto在III期临床显示了不理想的安全性，所以新闻说首个PDC药物撤市实际上是个误会。
医药魔方Pro：Bicycle Therapeutics的两款新一代双环肽偶联毒素在I期试验中显示积极抗癌活性。其中，靶向EphA2的双环肽偶联毒素BT5528让2例接受治疗的尿路上皮癌患者实现部分缓解，针对卵巢癌的疾病控制率达到80%。您对BT5528这款分子怎么看？
黄保华博士： EphA2在多种难于治疗的肿瘤中过度表达，调节细胞的迁移、增殖和分化。此前针对这一靶点的抗体偶联药物开发并没有获得理想的结果。BT5528是一款靶向EphA2的双环肽偶联毒素，在这项I期临床试验中，接受了多种预处理(治疗次数中位数为7次)的癌症患者接受了BT5528治疗。在尿路上皮癌和卵巢癌患者中观察到初步的抗癌活性。对8例卵巢癌患者进行了治疗，其中5例经免疫组织化学(https://www.maoyihang.com/sell/l_9/)证实为EphA2阳性。在这5例患者中，4例患者(80%)观察到抗癌活性，1名患者获得部分缓解。
BT5528的这一临床结果非常令人激动，对PDC领域具有里程碑意义，这是一个真正意义上的PDC药物。虽然还是早期临床结果，但它预示着PDC离成药又近一步，同时，也让越来越多的人关注到PDC药物。因为这一消息，Bicycle Therapeutics股价涨了40%，目前市值超过15亿美元。
医药魔方Pro：PDC药物的开发面临哪些挑战？相比传统的ADC药物有哪些优势？
黄保华博士： 相对于ADC的抗体，PDC药物中的多肽的稳定性，对受体的亲和性和特异性都面临挑战，但这些挑战正在被研究者们以不同程度克服。优势方面，首先从分子大小来看，PDC分子远远小于抗体，对实体瘤具有良好的穿透性，能够快速地将药物递送到并富集在靶向细胞。其次，PDC一般在体内半衰期很短，由于分子量小并亲水通过肾脏快速排出，对提高安全性非常有利。此外，从生产方面来看，多肽可以化学合成，在开发难度、生产工艺和成本上有巨大优势。
医药魔方Pro：同宜医药在PDC药物开发上面有怎样的技术优势和管线布局？
黄保华博士： 同宜医药目前正在基于BESTTM（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技术平台开发双靶向XDC（Bi-XDC）药物以克服PDC面临的挑战。多肽本质上就是蛋白（抗体也是一种蛋白）的片段，只不过太小了在很多方面表现稍差人意，我们的思路是，用两个“小人”一起做一个“大人”的工作。我们做片段药物设计（Fragment-based Drug Design）的理念就是利用多个片段的协同效应增强靶点亲和力，达到1+1远大于2的目的。
来源：同宜医药
Bi-XDC的多功能双配体可在多个层面协同作用，在有限的半衰期时限内，高效、快速地将高活*药性**物靶向递送到癌细胞中，通过肾脏快速排出，从而打开治疗窗口。我们基于BESTTM平台开发的两款Bi-XDC药物（CBP-1008和 CBP-1018）已经分别在开展Ib和Ia期临床研究，用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多重要癌种，迄今的临床疗效结果初步验证了BESTTM药物设计概念。
除了BESTTM平台，我们还建立了C-PROTAC和慢病*药性**物设计技术平台。我们希望发挥我们的靶向与递送优势，基于PDC，又突破PDC；靶向目前靶向不了的靶点（drug-the-undruggable），递送目前还成不了药的高活分子，治疗目前没有治疗方法的疾病，不仅带来抗肿瘤新突破，还能在慢性病、抗病毒等多个方向大显身手。
其实BT5528的初步成功对同宜医药也有很特别的意义，因为我们的首款核心产品CBP-1008所用linker-payload与疗效剂量等方面与BT5528类似，而我们采用的是双靶点递送，有望带来更好的疗效。截止月9月15号，CBP-1008 IB 0.15mg/kg卵巢癌扩组中8例叶酸受体阳性患者中6例观察到抗癌活性，其中两例患者获得部分缓解（PR）。此外，在两例Her2+乳腺癌患者中，我们也看到非常好的疗效。
医药魔方Pro：您预计PDC，或者说XDC赛道在未来3-5年还会取得哪些突破？
黄保华博士： 我们可以用ADC的发展历程来回答这个问题。ADC目前已经发展到了*四代第**技术，第一代的Mylotarg等，第二代的Adcetris，Kadcyla等，第三代的Rova-T等，*四代第**的Enhertu，Trodelvy等。第一二代发展持续了近十年左右，到了三代四代时是全面爆发。幸运的是，有了ADC积累的经验，PDC、XDC不用重头开始。实际上BT-5528和CBP-1008的linker-payload已经是同等于第二代ADC技术水平了，而同宜医药的第二代管线是同等于*四代第**ADC linker-payload技术。5年内这些PDC、XDC将会在临床中逐步得到验证，将会有类似于Enhertu的重磅药出现，带动整个PDC、XDC领域的发展。
参考资料：
1# Oncopeptides withdraws Pepaxto® in US,scale down organization and focus on R&D（来源：Oncopeptides）
2# FDA approves Oncopeptides' PEPAXTO® (melphalan flufenamide) for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（来源：Oncopeptides）
3# Melflufen – Investigational Drug（来源：Oncopeptides）
4# Bicycle Therapeutics Announces Interim BT5528 Phase I Clinical Trial Results and Preliminary Results from Ongoing BT8009 Phase I Clinical Trial（来源：Bicycle Therapeutics）
5# Bicycle Therapeutics官网