sarepta医疗年报 (sarepta医疗趋势)

文 | 科志康 作者：双胍

Sarepta Therapeutics Inc是一家专注于基因治疗致死性遗传罕见病的生物技术公司，从2016年至今已在FDA成功获批4个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物。DMD是一种X连锁遗传性神经肌肉疾病，在男性新生儿中的发病率约为1/5000。 DMD是由位于染色体Xp21上编码肌营养不良蛋白（dystrophin）基因的单基因缺失或突变引起的（隐性），对于维持骨骼肌、膈肌和心肌的肌肉细胞完整性至关重要。DMD会导致肌肉萎缩、炎症和纤维化，并伴有进行性虚弱和呼吸衰竭。DMD患者一般在3-5岁发病，十几岁时失去行走能力，30~40岁时由于呼吸或心力衰竭而去世。

Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45这3个ASO小核酸药物被设计与dystrophin的pre-mRNA杂交，使成熟mRNA跳过外显子51/53/45，恢复dystrophin mRNA开放阅读框，产生截短但具备一定功能的dystrophin。

而ELEVIDYS基因疗法则是利用复制缺陷的重组腺相关病毒（AAV，血清型rh74）为载体，表达由肌肉特异性MHCK7启动子控制的人微肌营养不良蛋白（micro-dystrophin）基因。

Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45和ELEVIDYS均获得孤儿药指定和加速批准，NDA（BLA）用时分别为15个月、12个月、8个月和9个月。

Exondys 51和ELEVIDYS在获得加速批准时，FDA内部都存在反对意见，负责审评的FDA审评员建议拒绝，但也分别得到药物评价和研究中心（CDER）主任Janet Woodcock和生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks的大力支持。

1、Exondys 51

Exondys 51的NDA审评用时15个月，经历了1次发补和1次延期。PDUFA目标日期来临时，FDA内部对于申请人提供的有限临床获益证据能否支持药物的加速批准，没有统一意见，而在外部专家的药物咨询委员会会议投票中，7 vs 6反对加速批准，3位消费者代表和2位患者代表投票赞成加速批准。

临床研究中，安慰剂组和治疗组在行走、定时功能测试、北极星动态评估(NSAA)、肌肉力量、肺功能或生活质量方面未显示统计学差异。一个原因是入组DMD患者数量很少，研究201（单中心、双盲、安慰剂对照）共12例DMD患者 (两个剂量组和1个安慰剂组：每组4人)；研究301（外部对照研究）NDA审评时正在进行中，中期数据来自13名患者。

争论的主要问题不是给药后体内dystrophin水平是否是加速批准的合适替代终点，而是Exondys 51产生的dystrophin量是否有可能预测临床益处。

临床前研究中确认转录物和dystrophin产生是剂量依赖性的，没有可测量的毒性。灵长类动物中研究数据表明，大幅增加剂量(对数量级)很可能产生正常肌营养不良蛋白（dystrophin）水平的10%，FDA最终认定这符合“合理预测临床益处”的疗效标准，然而，临床未对更高剂量进行研究（给药剂量为30 mg/kg/周和50 mg/kg/周），未发现差异。因此，FDA建议批准后临床研究的剂量差异应足以在dystrophin水平上产生明显的分离。

该药申报EMA时，欧盟人用药委员会CHMP面对类似的情况则认为有效性和安全性未得到充分证明，拒绝其附条件上市许可（首次拒绝后，Sarepta申请复审，复审结果仍然为拒绝，Vyondys 53和Amondys 45至今未在欧盟上市）。

2、ELEVIDYS

临床审查小组和相关学科（即临床药理学和统计学）建议拒绝该BLA（完整回复CR），但CBER中心主任Peter Marks*翻推**了这一建议。Elevidys在外部专家的药物咨询委员会会议投票中，获得8 vs 6支持加速批准。类似Exondys 51，在药物咨询委员会会议上患者代表请求批准该疗法。

在4-5岁年龄组，与安慰剂相比，Elevidys的北极星动态评估(NSAA)的平均变化比基线有所增加；但6-7岁年龄组的数据显示效果较差。CBER主任Peter Marks认为这种现象可能是合理的，部分原因可能是6岁后患儿病情发生变化，更难以逆转。NSAA量表结果与Elevidys的micro-dystrophin表达有关，Peter Marks认为该证据令人信服，考虑到未满足的医疗需求、DMD的严重性和致命性，儿童期发病疾病的渐进性和不可逆转性，因此接受有效性的不确定性是合理的。

至今，EMA尚未批准Elevidys。

总结

1.各国监管部门都有自己的审评依据和决策机制，FDA批准，其它国家未必同意批准。2021年9月，FDA颁布题为“Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products新药和生物制品的获益风险评估”行业指南草案，描述了FDA评估获益风险（B-R）的重要考虑因素，包括病情分析、现有治疗方案、获益、风险和风险管理。每项都根据“证据和不确定性”进行分析，最终整合得出结论。FDA指出，“在监管决策时，现有证据中的一些不确定性不可避免”“在适当考虑到这种不确定性的情况下，使用科学评估和监管判断来确定药物的益处是否大于风险，以及是否需要并能够采取额外措施来解决或减轻这种不确定性”。

2.FDA加速批准是根据观察到的重大短期临床效果，允许采用替代终点，先批准后验证。替代终点必须“可能合理预测临床益处”，确定候选替代终点是否合适取决于生物学合理性、经验证据（可能包括流行病学、病理生理学、治疗学和药理学数据）以及足够的支持性临床数据。本文提到的FDA审评DMD罕见病案例中，在临床研究面临设计缺陷，临床结果能否合理预测临床益处存在争议情况下，临床前研究药物作用机制的概念验证和非人灵长类中安全性证据起到了重要作用。

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