（长篇连载，续上期）

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本期是奇云原创科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的第27期连载。

具体点说，本期内容是《肿瘤免疫治疗的故事》一书的第三回（《肿瘤免疫治疗的四支部队》）的第四章（《免疫检查点部队异军突起》）的第4节（《PD-1和PD-L1的爱恨情仇》）和第5节（《PD-1/PD-L1*制剂抑**的“离间计”》）。

《肿瘤免疫治疗的故事》的连载还要继续，大概需要连载50期左右（因为本书内容在不断修改中，字数不能确定）。

只讲故事，不谈治疗，这是本书知识性、趣味性所在。

4、PD-1和PD-L1的爱恨情仇

PD-1的全称是程序性细胞死亡受体1，英文名字是programmed death-1，它另外还有一个名字叫CD279。PD-1和CTLA-4一样，都位于活化的T细胞的表面，都同属于抑制性免疫受体。T细胞是我们免疫力的重要组成部分，它用表面特定的蛋白受体锚定细胞表面的特定蛋白，以检查这些细胞是否为癌细胞，如果发现癌细胞，它就会对其发起攻击。

PD-L1的全称是程序性细胞死亡分子配体-1，英文名字是Programmed cell death ligand 1，也称为表面抗原分化簇274（clusterof differentiation 274，CD274）或B7同源体（B7 homolog 1，另名：B7-H1）。

PD-L1是PD-1的配体，我们可以把它理解为PD-1的“伴侣”，它经常分布于癌细胞表面。

一旦PD-1与PD-L1相结合，PD-1就会被激活。激活后的PD-1会对淋巴细胞的免疫功能起到抑制作用，使癌细胞得以逃脱人体免疫系统的追杀。

简单来说，癌细胞为了逃避人体免疫系统的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，相当于一个假的“良民证”。这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫系统产生“这是良民”的错觉，从而放过癌细胞，任其疯狂繁殖。

PD-1和PD-L1，一个是受体，一个是配体。两者一结合，人就摊上大事了。

一方面，T细胞被抑制，另一方面，癌细胞还擅长伪装。癌细胞由此更加肆虐，在体内迅速分裂、繁殖。

科学家找到一种PD-1抗体，它能阻止PD-L1与PD-1结合，抑制信号通路，激活机体的适应性免疫功能，依靠机体自身的免疫能力实现对癌细胞的*伤杀**。

相对而言，PD-1的发现比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大学的免疫学家本庶佑实验室发现。

不过，在随后的很长一段时间里，本庶佑似乎并没有太重视这个小小的PD-1，更不知道它在免疫调节上有什么用处。

直到1999年，他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾病，于是他们才认为PD-1可能有免疫抑制的功能。

日本京都大学的免疫学家本庶佑

也是在这一年，在梅奥诊所任职的美籍华裔科学家陈列平的实验室首次报告了从人的正常细胞和癌细胞里鉴定并克隆了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上，并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1。

2000年，本庶佑实验室发现PD-1的配体，并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1。这样，肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用。

美籍华裔科学家陈列平

与CTLA-4不一样的是，PD1位于成熟T细胞和外周组织，能够调控肿瘤组织内T细胞的活性；而CTLA-4只有在抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，简称APC）提呈抗原之后，才会在T细胞上表达，这使得PD1具有更高的临床治疗癌症的意义。

2002年，陈列平实验室证明PD-L1（陈列平将其称为B7-H1）蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤）大量地表达，除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达，而且PD-L1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来。此外，PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长。

但在当时，陈列平并不知道PD-1和PD-L1这两个分子之间有什么联系。

后来，美国哈佛大学的戈登·弗里曼（Gordon Freeman）教授发现，本庶佑和陈列平两人各自发现的PD-1和PD-L1这两个分子，居然是相互反应的两个分子，类似于配体和受体的关系。

由此，诞生一个免疫调节的分子信号通路。因为这个信号通路压制免疫细胞对癌细胞的进攻，所以也称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。这个发现，是本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的主要原因。

肿瘤是怎样利用PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路将自己“伪装”起来呢？过程大致如下：

癌细胞利用PD-L1结合到细胞表面受体PD-1上，这一结合负面地调节了免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对癌细胞的攻击，癌细胞因此得以生存。由此可见PD-L1的发现是一个重要的里程碑，癌细胞上带有可以消灭免疫细胞的利器，主动出击将免疫细胞剿灭，而不是被动地等待免疫细胞来消灭。

这么说吧，PD-1/PD-L1这两个蛋白，平时的功能是为了防止T细胞误伤其他正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，T细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，T细胞就知道，对方是好细胞。

但这个机制被一些狡猾的癌细胞学会了，就会成为癌细胞抑制T细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白，来结合T细胞表面的PD-1。从而欺骗T细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。由于T细胞表面的PD-1与癌细胞表面的PD-L1结合，导致T细胞无法识别癌细胞，机体免疫能力大大降低。肿瘤则趁此机会迅速生长、扩散。

5、PD-1/PD-L1*制剂抑**的“离间计”

知道了PD-1和PD-L1之间的爱恨情仇关系，我们可以想象到：如果有一种东西能够切断PD-1与PD-L1结合的信号通路，被“蒙蔽”的T细胞就可以顺利激活并表现出特异性，机体免疫系统便能够攻击癌细胞。于是，多种以PD-1为靶点或以PD-L1为靶点的“免疫检查点*制剂抑**”应运而生。

PD-1*制剂抑**以PD-1为靶点，它们“抢先”与T细胞表面的PD-1结合，阻止癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1“亲密结合”，使得PD-1无法被激活。这一用药策略类似于“离间计”。

同理，PD-L1*制剂抑**是以PD-L1为靶点，它们“抢先”与癌细胞表面的PD-L1结合，阻止T细胞表面的PD-1与T细胞表面的PD-L1结合，使得PD-1无法被激活。

从以上的描述我们不难看出，“免疫检查点*制剂抑**”这类药物，与传统的抗肿瘤药物有着本质的不同。它们并不是以癌细胞为目标直接对其进行*伤杀**，而是以调节人体自身的免疫功能为目的；通过改变免疫细胞与癌细胞的固有联系，改变癌细胞的微环境，激发出免疫细胞攻击肿瘤的巨大潜能，借助自身免疫细胞来杀灭癌细胞，从而达到治疗癌症的最终目标。

打个比方：

T细胞表面的PD-1如同一个钥匙孔，而癌细胞表面的PD-L1就如同一把钥匙。钥匙轻轻一转，就锁住了T细胞的免疫功能。PD-1*制剂抑**和PD-L1*制剂抑**，一个堵住了钥匙孔，一个绑住了钥匙。这就在一定程度上，缓解了T细胞的被抑制。

目前，已经有多个PD-1/PD-L1*制剂抑**获得美国FDA批准上市，靶点为PD-1或PD-L1。

现阶段批准的PD-1/PD-L1*制剂抑**均是大分子抗体药物，单抗存在诸多固有缺点，包括口服生物利用度差、延长的组织滞留时间和半衰期、较差的膜通透性、运输储存等方面的弊端。另外，抗体药物成本较高也是不可忽视的问题。

越来越多的研究人员在探索小分子化学药作为PD-1/PD-L1*制剂抑**，以规避治疗性抗体的缺点。 当前已经有很多靶向PD-1/PD-L1的肽类、拟肽和其他小分子报道自然，除了CTLA-4和PD-1外，又陆续发现一系列免疫抑制分子，也被应用于临床实验，部分证明具有重要的治疗效果。肿瘤免疫家族正在展现出勃勃生机，前途不可限量。

未完待续，下期更精彩！

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备注：

以上参考文献，是作者早年发表在科学期刊上的与本文相关的文章。有兴趣者可到国内外相关文献数据库浏览或*载下**全文。

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