随着帕博利珠单抗获批用于高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤治疗，晚期MSI-H/dMMR型结直肠癌（mCRC）进入免疫治疗新时代，自此，免疫治疗在mCRC领域不断开疆拓土，从后线逐渐推向一线，并拓展至新辅助治疗领域，极大改变了MSI-H/dMMR CRC的临床治疗格局。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，再次涌现了不少MSI-H/dMMR CRC相关的临床研究。它们又将带给临床实践怎样的变革？在此，《中国医学论坛报》对 中山大学附属肿瘤医院陈功教授 进行了专访。
中国风采赏析：斯鲁利单抗II期研究ASTRUM-010
陈功教授： 斯鲁利单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，可以说是PD-1单抗领域的新贵，已获批用于MSI-H晚期实体瘤后线治疗。ASTRUM-010研究是秦叔逵、李进教授牵头的斯鲁利单抗用于经治的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的II期研究。在去年ASCO上报道了入组的108例患者中68例经中心实验室和研究中心确认为MSI-H者的主要疗效分析人群（MEAP）有效性结果。今年，ASTRUM-010研究再次入选ASCO，报告了58例经中心实验室确认且没有重大方案偏差患者的敏感性分析人群（SAP）最新数据。
首先值得称道的是，ASTRUM-010研究在设计和分析中的科学性和严谨性。Keynote 177研究是MSI-H/dMMR晚期实体瘤免疫治疗举足轻重的研究，但该研究未设立中心实验室对各中心的分子诊断结果进行最终统一确认，PCR/NGS检测判定为MSI-H或经免疫组织化学（IHC）检测为dMMR的患者均被纳入，这成为该研究最为人诟病之处。欧洲肿瘤学会（ESMO）曾出台专家共识提出，对接受免疫治疗的实体瘤患者初筛时可任选基因层面的微卫星状态检测或蛋白层面的IHC检测，但确认治疗的优势人群时应该同时经两种方法确认。ASTRUM-010研究今年更新的这58例患者即属于两种手段同时确认的患者，完全符合国际共识要求。
与MEAP分析数据相比，SAP分析结果较前有进一步改善，客观缓解率（ORR）从39.7%提高至43.1%，疾病控制率（DCR）从67.6%提高至72.4%，疾病进展（PD）比例从26.5%降至22.4%。由此可看出对患者进行精准分层的重要性。这或许是未来免疫治疗研究的一个发展方向，也为药企和临床研究者如何更精准定义入组人群提供了参考。
重磅研究解读：CheckMate-142和NICHE研究的临床启示
陈功教授： CheckMate-142研究和NICHE研究都是针对晚期CRC，但临床意义有所不同。
CheckMate-142研究的设计非常巧妙，入组患者分为“三臂”，回答了两个关键的临床问题，其一是通过对比免疫后线治疗和一线治疗，回答了免疫治疗能否前移的问题，结果提示免疫治疗越早用越好，目前免疫治疗已经成为MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗。其二是在末线治疗的两臂中对比纳武单抗单药与纳武单抗联合伊匹木单抗的疗效，回答了免疫治疗联合能否提高疗效的问题，得出了免疫联合治疗优于单药的结论。CheckMate-142研究回答的这两个问题也是我们今后免疫治疗要继续重点探索的方向，尤其是联合治疗已经是肿瘤治疗研究的大趋势。本次ASCO上CheckMate-142发布了5年随访数据，对比研究中12、18、24、36个月和最新发布的48个月PFS和OS数据，差别不大，由此为晚期肠癌PD-1单抗免疫治疗设定了最长疗程，即2年。
另一项NICHE研究开启了CRC新辅助免疫治疗的先河。在化疗时代，传统上是一种治疗首先在辅助治疗证实有效后推广至新辅助治疗，而新辅助免疫治疗的探索颠覆了这一传统观念，这也是NICHE研究最大的价值所在。其中期结果显示，无远处转移的CRC患者可以从短程的免疫治疗中获益，其中dMMR患者100%可以获益，病理完全缓解（pCR）率是60%。今年发布的最新随访25个月的最终数据显示，dMMR患者的pCR提高到69%。
过去我们仅仅关注了dMMR这一组，对错配修复功能完整（pMMR）的患者关注不够。在今年的数据中，最值得关注的是pMMR患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗（并联合塞来昔布）新辅助治疗的病理学缓解率达到30%。提示微卫星稳定（MSS）实体瘤患者免疫治疗可能也是越早用越好。此外，免疫治疗用于早期CRC新辅助治疗时要特别关注安全性，在该研究中有一例患者应用双免疫治疗发生了肌炎，导致丧失了手术机会。
除了这两项研究，沿着NICHE研究开辟的道路，今年ASCO上还有一项重磅研究值得关注（LBA5），观察了PD-1单抗多塔利单抗（Dostarlimab）单药术前治疗II-III期dMMR直肠腺癌的疗效，该研究报告，14例接受免疫单药治疗的患者全部达到临床完全缓解，无需手术。在徐瑞华教授的牵头下，我们中心采用PD-1单抗参与开展了类似研究，分析的8例患者中有7例达到完全缓解（CR）。这两项初步结果一致提示未来II-III期局部晚期dMMR直肠癌或可免于化疗、放疗或手术治疗。
进展中临床试验（TPS）点评：窥见CRC免疫治疗研究前景
陈功教授： TPS，即进展中临床试验，一般指正在入组或尚未入组的研究发布其研究方案。今年ASCO上MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗相关的TPS反映出，未来免疫治疗的探索主要是两大方向，一是联合治疗，二是治疗线前移。
联合治疗是大趋势，但是联合必须基于科学的配伍。从机制来看，当前免疫治疗最佳的联合模式是PD-1单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗。Checkmate142研究已经证实这一联合可提升疗效。基于节约成本的考量，药企申办的联合研究多是采用本公司拥有的药物。在今年TPS中有多个联合治疗的研究，如TPS 3639研究针对标准治疗失败的患者，选用多种联合模式对比疗效，包括帕博利珠单抗联合CTLA4单抗quavonlimab(MK-1308)，以及帕博利珠单抗联合其他单抗如抗IL-4单抗等，对比这些联合方案与帕博利珠单抗单药在后线治疗中的价值。另一种联合治疗探索是在MSS人群中探索免疫治疗药物与靶向肿瘤突变基因靶标的单抗的联合。如TPS 3634研究探索了帕博利珠单抗联合BRAF*制剂抑**康奈菲尼+抗血管生成的贝伐单抗与免疫单药对比的疗效。
此外，Keynote 177研究开创了MSI-H晚期一线免疫治疗的新时代，但是并未明确免疫治疗与标准治疗联合能否发挥协同作用。今年ASCO上有一项TPS 3647研究旨在观察PD-1单抗联合氟尿嘧啶+叶酸联合奥沙利铂（FOLFOX）+贝伐单抗与免疫药物单药一线用于MSI-H 结肠癌的疗效对比。
关于免疫新辅助治疗，TPS 3645研究值得关注，针对人群是MSI-H的II-III期早期肠癌，这项研究与NICHE研究的区别在于，采用肿瘤突变负荷（TMB）对潜在有效人群进行了进一步筛选和分层，根据TMB的高中低程度决定是否选择新辅助免疫治疗。