男性生殖道人乳头瘤病毒（HPV）感染对生育力和胚胎发育的影响及其预防
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最近（2019/12/25）来自西北妇女儿童医院生殖中心周梁教授（右一），华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科潘峰教授（左一），上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心/上海市人类精子库陈向锋教授（右三），广州医科大学附属第三医院生殖中心安庚教授（左二）和美国康奈尔大学医学院泌尿外科/生殖医学研究院李石华(Philip s Li) 教授（右二）共同在《中华生殖与避孕杂志》（2019 年12月，39卷12期，p1230-1234) 发表一篇有关“ 男性生殖道人乳头瘤病毒（HPV）感染对生育力和胚胎发育的影响及其预防”的重要综述。
“人乳头瘤病毒（ human papillomavirus HPV）是最常见的性传播病毒之一，男女均可感染，多数HPV感染者为无症状或亚临床症状感染，对男性和女性的生育能力都会产生严重影响。HPV与女性宫颈癌和男性阴茎癌发病密切相关，除了肿瘤病因学因素以外，近年的研究认为女性HPV感染与自然流产和早产等不良妊娠结局有关。
但关于男性HPV感染对生育力的影响却鲜有报道。在这篇文献综述中，作者重点分析了HPV感染与男性不育的关系、胚胎发育及干预措施，包括男性生育能力的保护，女性生殖健康和子代安全性等热点题材。”
“最近的一些的研究发现HPV感染同时可能会显著降低这些患者的精子活力及正常精子形态率，可能会显著增加了男性不育发生风险。在男性人群中，不仅在外生殖器及肛周区域（如*头龟**、包皮及阴囊皮肤等）可检测到HPV病毒体，并且在尿道、输精管、附睾和*丸睾**亦可检测到 。男性外生殖器HPV的感染率可高达45.2%。
Lyu荟萃分析了31项研究中来自16个不同国家共5194例男性精液HPV感染的情况，普通男性人群中精液HPV感染的发病率为11.4%，而在生殖门诊就诊的男性患者精液HPV阳性率为20.4%。普通男性人群高危型和低危型HPV感染率相似，生殖门诊就诊的男性患者高危型HPV发病率显著增高。31项研究*共中**检测出24种HPV亚型，其中最常见的高危型HPV亚型为HPV16（普通人群4.8%；生殖门诊6.0%）和HPV56（普通人群3.8%；生殖门诊1.9%），最常见的低危型HPV亚型为HPV6（普通人群2.4%；生殖门诊1.3%）。
中国人群HPV感染的大样本数据（1138例男性精液样本）提示，总的HPV阳性率为12.48%，其中不育男性的阳性率（17.4%）显著高于有正常生育力的男性（6.7%），且多种HPV亚型感染率在不育男性中显著增高。虽然文献报道普通人群男性精液HPV阳性率只有11.4%，但男性外生殖器HPV感染率可高达45.2% 。男性精液中HPV感染对于精子活力、形态及精子DNA完整性等精液参数可能存在不利影响，进而影响男性的自然生育力。
Yang等分析了1138例男性感染HPV的情况，发现HPV阳性患者的精子活力、精子正常形态率均较HPV阴性组显著降低，但精子浓度、PH值、精液量变化不明显。关于男性精液中HPV感染的生物学机制，Foresta等学者做了一系列研究，发现精液中感染HPV病毒后，精液中的精子和脱落上皮细胞内均可以检测到HPV，尤其是精子被HPV感染后，精子活力降低更为明显，精子的感染对于男性生育能力影响更大。HPV可以和精子头部赤道面的两个不同区域结合，并可能影响精子活力，HPV感染的精子受精能力降低，增加了男性不育的风险。
Xiong 等荟萃分析（1756例男性）认为精液HPV感染是男性不育的一个危险因素，OR值3.02。Lyu等荟萃分析853例不育男性与641例正常生育对照组感染HPV的情况，统计学分析认为HPV感染显著增加了男性不育发生风险。
此外，精子库库存的精子亦有HPV感染风险，HPV检测并不是精子库常规的感染筛查项目，但若精子库库存精子存在HPV感染，是否会造成精子库保存标本间的交叉感染，未来解冻精液是否影响最终的辅助生殖结局，结论尚不明确。但是根据前述男性精液HPV感染对于男性生育力的影响，未来将精液HPV检测作为精子库的感染性筛查的项目之一，是值得期待和进一步探讨的问题。
男性也可通过性传播途径将HPV传染给配偶，并可引起宫腔内HPV感染。部分体外实验提示HPV感染滋养层细胞后，其凋亡率较未感染细胞增加了3-6倍，可降低胚胎的种植率，进一步研究发现，早产女性的胎盘组织检测到HPV的几率明显增高。”
“HPV疫苗可以预防特定类型的HPV感染，接种HPV疫苗在一定程度上降低了宫颈癌、生殖器疣的发病率，对于男性HPV感染亦有一定预防作用。部分研究发现接种疫苗组男性HPV转阴率显著高于未接种组，且精子活力明显提高、抗精子抗体减低，接种疫苗组的配偶怀孕率明显提高，流产率显著降低，并且结果均有统计学意义。
令人信服的数据表明，男性包皮环切术有助降低男性和女性的生殖道HPV感染，这为降低宫颈癌、阴茎癌的发病率和多种相关的性传播疾病提供了巨大的益处，又被称为“外科疫苗”。”
“越来越多的研究结果证明，男性包皮环切显著降低包皮*头龟**炎、尿路及生殖道感染，可以显著降低男性：
- HPV（32%-35%）
- HIV（53%-60%）
- HSV-2（28%-34%）
- 梅毒（42%）等多种性传播疾病的发病率。”
- “包茎或包皮过长是女性HPV感染的一个独立危险因素。通过包皮环切也可以显著降低女性配偶的HPV发病率及女性宫颈癌的发病率，并对提高女性生殖健康品质和改善妊娠结局有一定益处，并且可以显著降低：
- 女性细菌性阴道炎（40%）
- 阴道毛滴虫（48%）
- 梅毒（59%）的发病率。”“Gray等在乌干达完成的一项包皮环切与HPV感染关系的RCT研究中，观察了立即实施包皮环切和24月后再实施包皮环切两组人群，研究发现实施包皮环切术的男性高危型HPV新发的发病率较对照组低，RR=0.67。其中有高危*行为性**，如未使用避孕套、多个*伴侣性**，包皮环切组的高危型HPV发病率也明显降低。并且，既往存在HPV感染，包皮环切组的病毒清除率较对照组高（77.7% vs 66.9%）。此外，另一项HPV感染相关的RCT 研究亦提示包皮环切是男性高危型HPV感染的保护性因素。近年的一个纳入39个研究24401例男性的荟萃分析提示，包皮环切明显降低了男性生殖器HPV感染的发病率（OR 0.68）。近年来，也有研究认为男性HPV感染可以增加男性前列腺癌的发病风险。因此通过包皮环切亦可能降低男性前列腺癌和生殖道肿瘤的发病率。”“目前包皮环切已被证实是一种有效预防男性生殖道及尿路感染的手段，已成为世界卫生组织和联合国艾滋病规划署认可的HIV预防最重要的补充干预措施，因此又被称为“外科疫苗”。”
- “最近《科学》(Science)杂志综述报道了近年来中国大学生新发现HIV 感染人数的年增长率（30%-50%）的速度令人非常担忧，60%~80% 的大学生接 受婚前*行为性**，且普遍缺乏性教育。对待随意*行为性**的态 度也逐渐开放，且接受多个*伴侣性**，导致艾滋病和其他性 传播疾病的传播风险增加。加强民众生殖健康知识教育， 提高预防性传播疾病的意识和制定具体策略，是当务之急。”
- ”值得强调的是，包皮环切术的核心要点是安全性，尤其对于男性不育患者。源自中国的“商环”技术，在世界卫生组织的监督和盖茨基金会的支持下，在非洲历经十年多国多中心RCT 研究，临床大数据证实商环的安全性、有效性及满意性都值得信赖。最近，在非洲的临床研究又取得巨大进展，再次获得世界卫生组织预认证（WHO-PQ）（2016年、2019年）。
- ” 非洲多国完成商环培训
- 有研究显示，“每增加10%自愿包皮手术的人群覆盖率：HIV 感染将减少13%” 。
- 非洲第20届艾滋病和性传播感染国际会议：推广应用中国商环的最新进展
- “最近发表在《美国性医学杂志》的大数据系统分析文献再次强调指出：包皮环切有助女性生殖健康，减少和降低多种病毒、细菌和真菌等微生物感染，也有益于保持生育力。
- 同时，强调女性普遍对接受包皮环切的男性配偶认可度更高。男性外生殖器及生殖道内均可感染HPV。
- 男性精液HPV感染可以影响男性的精子活力、精子DNA碎片率等精液参数，进而影响男性的生育力。同时男性可以通过性传播途径将HPV感染给女性配偶，造成女性HPV的感染，增加宫颈癌等疾病的发病率，还可能影响胚胎的发育、甚至导致流产。”
- “越来越多的研究结果证明，包皮环切可以显著降低男性HPV感染的发病率、显著降低配偶的宫颈癌及多种性传播疾病的发病率。
- 包皮环切是男性HPV感染的一个保护性因素。因此，重视男性HPV感染的预防，推广男性包皮环切的治疗，对于男性生育力及女性的生殖健康、子代的安全性均有重要的意义。”
- 特别致谢和声明感谢熊承良教授、乔杰教授在本文撰写和发表过程中提出的宝贵意见。所有作者均声明不存在利益冲突。