郭军教授解读ASCO黑色素瘤研究！
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会不仅是全球肿瘤学领域的第一大盛会，也是我国肿瘤界医生最关注的学术会议。
受新冠疫情影响，今年的ASCO年会将首次改为于5月29-31日线上举办，全球医生足不出户就可以围观ASCO年会的全部动态。
中国临床肿瘤协会（CSCO）秘书长、北京大学肿瘤医院副院长郭军教授牵头的一项靶向联合免疫治疗转移性黏膜黑色素瘤患者的Ib期研究[Toripalimab，一种针对程序性死亡-1（PD-1）的人源化IgG4单克隆抗体联合阿昔替尼用于转移性黏膜黑色素瘤患者的Ib期研究的总生存期和生物标志物分析，摘要号：10007]入选了ASCO口头报告。
摘要题目截图
会议前夕，郭军教授做客医生站直播间，解析了这项研究的背景及结果，并总结了目前我国黑色素瘤患者的诊治现状和靶向联合免疫在黑色素瘤领域的发展前景。
在此次ASCO年会中，您作为主要研究者主导的PD-1*制剂抑**联合阿昔替尼用于转移性黏膜黑色素瘤患者的研究入选了口头报告。作为研究PI，您能否简单介绍一下该试验背景、过程及试验结果？
郭军教授
这项研究的设计是中国研究者首先提出来的，此前阿昔替尼联合PD-1*制剂抑**的治疗方案从来没有用于黑色素瘤领域，我们曾经尝试过将阿昔替尼单药用于黑色素瘤，但几乎是无效的。
PD-1*制剂抑**在国外黑色素瘤领域取得了明显效果，在皮肤浅表黑色素瘤治疗上PD-1*制剂抑**的有效率能够达到60%左右，而中国黏膜黑色素瘤PD-1*制剂抑**单药有效率只有10%左右，如何提高这一有效率是摆在我们中国研究者面前的难题。（西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表，而我国患者黑色素瘤多分布于四肢末端的皮肤，还有约1/4患者为黏膜黑色素瘤，该类占白种人所有黑色素瘤约1%，黏膜黑色素瘤恶性程度更高。）
我们考虑到黏膜黑色素瘤抗血管生成是非常重要的，所以采用了阿昔替尼联合PD-1*制剂抑**的方案。通过这种联合，我们把有效率从10%提高到了50%，无进展生存期（PFS）为7.5个月，持续缓解时间（DOR）超过12个月，这个结果令人振奋，得到了国内外同道的关注。
此前我们报道了研究的初步结果，国外同行进行了尝试，发现这一联合方案确实值得探索。虽然欧美人群黏膜黑色素瘤发病率较低，但也会遇到一些病例，他们采用我们的方法后取得了非常惊人的效果，也让他们对这一联合方案感到信服。
这一次研究结果的更新会对临床实践带来哪些启示？
郭军教授
我相信这一研究结果必然会在黏膜黑色素瘤，特别是转移性黏膜黑色素瘤的治疗中带来革命性突破。除了转移性黏膜黑色素瘤，在新辅助治疗方面，我们也在积极开展中国的多中心临床研究。
黏膜黑色素瘤患者约占亚洲黑色素瘤总患者的1/4，未来，希望这部分患者的治疗能有历史性突破。另一方面，虽然黏膜黑色素瘤患者只占欧美黑色素瘤患者的1%，但一旦遇到，其治疗需要遵循循证医学证据，而这些循证医学证据基本上完全来自于中国。
在黑色素瘤患者的治疗中，此前比较成功的免疫联合靶向的研究是今年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的IMspire150研究。请问靶向与免疫联合方案对于中国黑色素瘤治疗的临床价值以及前景如何？
郭军教授
目前免疫治疗在肿瘤领域取得了非常不错的结果，各种联合治疗也陆续开展起来，这种联合是多方面的，有免疫与免疫的联合，有化疗与免疫的联合，有放疗与免疫的联合等等。目前靶向与免疫联合是所有这些联合中比较有价值和前景的联合方式。
除了我们在今年报道的阿昔替尼联合PD-1*制剂抑**方案以外，IMspire150这项研究也取得了不错的结果。说明在使用靶向联合免疫的过程中，靶向药除了对信号通路进行阻断以外，更重要的是起到一定的免疫调节作用，而这种免疫调节作用恰恰加强了PD-1*制剂抑**或者PD-L1*制剂抑**的免疫治疗作用。
我认为靶向联合免疫是黑色素瘤未来的方向之一，至少是“之一”。大量的临床实验正在聚焦于靶向与免疫联合，我相信肯定会有一些成功的研究，关键的问题是能够找到真正调节免疫微环境的机制，使得免疫治疗更好的发挥作用。
您是第一个登上ASCO舞台发言的中国黑色素瘤学者。当年（2012年）参加ASCO的情景是怎样的？从2012年到2020年这8年中，中国黑色素瘤诊疗发生了哪些改变？
郭军教授
变化太大了。2012年，在黑色素瘤会场，我们第一次，同时也是亚洲第一次获得ASCO大会口头报告的机会。
那时候，黑色素瘤在中国依然是“一穷二白”，除了化疗药以外，没有任何治疗手段。从那时到现在这8年中，中国国家药监局批准上市了多个治疗黑色素瘤的新药，比如维莫非尼、达拉菲尼、曲美替尼、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等等，目前一些药物已经进入医保。
相比进口药，国产药的价格更便宜，绝大多数黑色素瘤患者是用得起的。现如今也有大量黑色素瘤临床试验正在进行当中，患者入组临床试验能够享受到最为先进的同时也是免费的治疗。甚至有的患者从一个临床试验失败以后进入另一个临床试验，失败后再进入下一个，5-6年的治疗都是免费的。大量的临床试验为黑色素瘤患者提供了治疗的机会，同时通过临床试验使得更多新药得以上市，并且逐渐进入医保。
中国的黑色素瘤患者再也不是过去那样谁也不愿意收治（因为没有有效治疗办法），四处流浪如没娘疼的孩子了，我希望他们将来能够得到越来越好的治疗而能够长期生存。
附：研究摘要
■ 研究背景
与皮肤黑色素瘤相比，转移性黏膜黑色素瘤对PD-1*制剂抑**的反应较差。血管内皮生长因子（VEGF）发挥重要的免疫抑制作用，可抑制黏膜黑色素瘤生长。VEGF*制剂抑**与PD-1*制剂抑**联合使用可能对转移性黏膜黑色素瘤有效。
Toripalimab于2018年12月被批准作为转移性黏膜黑色素瘤的二线治疗。该研究旨在评估Toripalimab联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤的安全性和临床疗效。（临床试验ID：NCT03086174）。
■ 研究方法
转移性黏膜黑色素瘤患者接受Toripalimab联合阿昔替尼治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或自愿停药。研究评估了肿瘤突变负担（TMB）和基因表达谱（GEP）等与临床反应的相关性。
■ 研究结果
2017年4月到2018年4月，共入组33位患者。97％的患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE），39.4％的患者出现3-4级TRAE。
最常见的TRAE包括腹泻、蛋白尿、手足综合征和甲状腺功能低下。仅一名患者因TRAE中断治疗。
在29例初始治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者中，有14例部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为48.3％，DCR率为86.2％。中位DOR为13.7个月，中位PFS为7.5个月，中位总生存期（OS）可达20.7个月。研究发现，八个选定的免疫相关基因和四个血管生成相关基因的GEP得分与临床反应密切相关。
■ 结论
Toripalimab联合阿昔替尼是转移性黏膜黑色素瘤有前景的治疗选择。选定的免疫相关基因和血管生成相关基因的GEP评分可能会预示患者对该联合治疗方案的反应。目前已开始一项随机Ⅱ期临床试验，比较Toripalimab联合阿昔替尼与Toripalimab或阿昔替尼单药治疗的效果。