IDEA研究：挖一挖“陈腐”规定的墙角，原来化疗6个月，砍掉一半行不行？
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
前段时间界哥在肿瘤科溜达，已经是老熟人的张大爷突然拦下我说，他结肠癌术后化疗6个月了，身子骨受得住，能不能再来俩疗程？今天碰上李大爷，李大爷又说化疗没啥用，副作用又难受得要命，少来几个行不行？作为一个小大夫，除了报以尴尬而不失礼貌的微笑，还真不知道怎么回答了。
事实上，各种类型的肿瘤化疗疗程都曾经有过各种变化，比如肺癌最初是6个疗程，后来发现4个疗程就挺好，不比6个疗程差，毒副作用还少，也就改成了4个。那么结肠癌的化疗疗程是不是也可以少几个呢？近期发表于NEJM的一项重磅研究就为解决这个问题做出了十余年的努力！
一
化疗这么痛苦，不能缩短吗？
2006年，一群临床医师和统计学家集结在了一起成立了IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy）学术协作研究组，并于2013年发布了研究设计和阶段性的成果[2]。2018年，IDEA研究的全部最终结果千呼万唤始出来，发表在了NEJM上[1]。
图1 发表在NEJM上的IDEA研究[1]
这项研究汇总了6项随机临床III期试验的结果，涉及美国、法国、意大利、日本等共12个国家，纳入了13025名患者，从2007年6月开始持续了八年半，到2015年12月收工，共有3263例患者在随访过程中发生复发或不幸死亡。研究最主要的目的是比较了FOLFOX/CAPOX方案的治疗时间如果从6个月缩短到3个月会不会影响治疗效果。
图2 IDEA研究汇总的6项临床试验
在这项研究中，患者采用了 mFOLFOX6/FOLFOX4 或 CAPOX (CAPEOX) 方案。在所有入组病人中，40%患者接受了CAPOX治疗，60%接受了FOLFOX治疗。
我们并不需要证明3个月的化疗的疗效优于6个月，由于3个月的化疗神经毒性等副作用更小，患者的耐受性更好，我们只需要证明3个月化疗的疗效不比6个月差即可。
因此，在这项研究中采取了非劣效性检验方法，主要终点是3年的无病生存率（3年DFS），若风险比（HR）的双侧95%置信区间（95%CI）上限未超过1.12，则认为3个月治疗不劣于6个月治疗。
除了分析整体情况之外，研究还以肿瘤侵袭情况（T）、淋巴结状态（N）分期、具体化疗方案为依据对患者分组，考察了各亚组内3个月治疗是否不劣于6个月治疗。
3个月和6个月治疗3年无病生存期相差不大
图3 3个月和6个月辅助治疗的无病生存率
结果发现：
总体上未能证明3个月的辅助化疗不劣于6个月（HR 1.07, 95%CI 1.00-1.15; 3个月治疗非劣效p=0.11, 6个月治疗优效p = 0.045）。
不过即使如此，两组之间的3年无病生存期（DFS）差距不大，3个月治疗组为74.6%，6个月治疗组为75.5%。
3个月治疗组依从性显著改善
图4 不同化疗方案和化疗时间的依从性
不过，3个月治疗组的依从性比6个月治疗组好得多。
3个月治疗组完成所有治疗计划的患者比例高于6个月治疗组。
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氟尿嘧啶化疗组中，3个月治疗计划剂量完成率为92.4%，6个月治疗计划剂量完成率为81.6%；
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卡培他滨化疗组中，3个月治疗计划剂量完成率为91.2%，6个月治疗为78.0%；
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FOLFOX组中奥沙利铂的计划剂量完成率，3个月治疗为91.4%，6个月治疗为72.8%；
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CAPOX组中奥沙利铂的计划剂量完成率，3个月治疗为89.8%，6个月治疗为69.3%。
3个月治疗组不良反应较轻
图5 治疗相关的不良反应
而在不良反应方面，3个月治疗组也是不负众望——其不良反应发生率显著低于6个月治疗组，且与采取的化疗方式无关。
在3个月治疗组中，不论是FOLFOX方案，还是CAPOX方案，其2级以上神经毒性反应发生率均明显低于6个月治疗组（16.6% vs 47.7%, 14.2% vs 44.9%）。
此外，其他不良反应的发生率在3个月治疗组中也低得多。
二
个性化选择：更多考虑患者的实际！
虽然在整体上未能发现3个月的辅助化疗不劣于6个月，但为了让更多的患者能够根据自身的情况来选择更为合适的化疗持续时间，研究人员进一步做了亚组分析，并发现治疗方案、疾病分期、风险分组等因素均会对治疗效果产生影响。
不同亚组3个月和6个月化疗疗效各异
图6 亚组中不同化疗时间的无病生存率
在FOLFOX方案中，6个月治疗的效果优于3个月（HR 1.16）；
但CAPOX方案中则结果相反（HR 0.95）。
对于N1、N2期患者，两种治疗无显著差异；
T1～T3期患者中，3个月治疗组几乎就不劣于6个月治疗组。
高危组和低危组适用化疗时间不同
表1 重要研究结论总结
由于T4及N2患者往往预后很差，因而研究者将T1-3及N1归为低危组，而T4及N2归为高危组。研究结果发现：
低危组3个月治疗不劣于6个月治疗。其中，采用CAPOX方案的低危患者能得出相同的结论，但采用FOLFOX方案的低危患者却没有。
对于高危组，6个月治疗的效果更好，但3年DFS的绝对差异很小。然而，采用CAPOX方案的高危患者3个月治疗却不劣于6个月，FOLFOX方案6个月的治疗优于3个月。
各项子研究的结果基本与IDEA一致[1,5,6-8]。
三
争议再思考：是时候改变方案了吗？
在探讨方案之前，先来扒一扒奥沙利铂是怎样一步步走上老干部的位置的。
2004年，NEJM一篇论文让奥沙利铂成为了结肠癌III期术后化疗中不可或缺的部分[8]；2007-2015年，JCO上一连串的研究更是让奥沙利铂进一步站稳了脚跟[9-11]，于是就这么决定了：术后统统这么化疗——6个月的氟尿嘧啶/奥沙利铂联合方案（FOLFOX或CAPOX）。
表2 经典的辅助化疗方案
目前，2018年3月14日更新的NCCN 结肠癌治疗指南2018 V2中推荐了mFOLFOX6、CAPEOX两种带有奥沙利铂的方案，但也保留了两种仅使用了氟尿嘧啶+亚叶酸的方案[12]。
的确，无论是奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸，还是奥沙利铂+卡培他滨，均能改善III期结肠癌患者的无病生存率[9,10]，疾病越严重的患者使用奥沙利铂所能带来的益处随着时间的推移越显著，甚至在具有dMMR或BRAF突变的患者中也是如此[11]。
但鱼和熊掌难以兼得，奥沙利铂虽好，不良反应也很多，尤其是神经毒性强，不少患者的神经毒性可能持续到化疗结束后多年，甚至可能影响患者一生[13]。
再来回顾IDEA研究的主要结果，主要有5点：
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未能证明3个月治疗不劣于6个月治疗，HR的95%CI上限为1.15；
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3个月与6个月治疗组之间实际生存差异非常小，3年DFS之差仅为0.9%；
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缩短疗程能提高治疗依从性，减少、减轻不良反应：3个月治疗化疗完成率更高，3/4级毒性反应显著降低；
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不同风险亚组与疗效相关：低危组3个月治疗不劣于6个月，高危组6个月治疗优于3个月；
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不同化疗方案与疗效相关：CAPOX组3个月治疗不劣于6个月，FOLFOX组3个月治疗劣于6个月。
对于这一结果，来自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng和纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrew Epstein则发表了各自不同的观点。
图7 Cathy Eng, MD
一种观点：IDEA研究的结果是阴性，不应该根据其亚组分析的阳性结果来改变现在的实践标准 [14]。来自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng认为研究本身存在一定的局限性，统计学上的不显著、子研究之间的异质性、没有经过多重校正的亚组分析结果……“由于这些局限性，我们不能肯定，3个月的化疗效果不劣于6个月。”[15]
图8 Andrew S. Epstein, MD
另一方则认为，IDEA研究中两组之间生存率仅有很小的差异，生存曲线几乎重合[14]，或许缩短化疗时间的确会牺牲0.9%的3年DFS，但其能够带来的依从性改善、不良反应减少、减轻同样值得我们考虑。纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrew Epstein表示：“在以后的临床实践中，我会考虑根据IDEA研究的结果做出一些改变，即使是高风险的患者。”[15]
虽然争议不断，但IDEA研究给了人们一个重新思考的机会，即对于III期结肠癌术后的患者，辅助化疗方案或许不应该禁锢在6个月，对于不同分期、不同危险级别，以及给予不同化疗方案的患者，或许可以做出更为灵活的选择。
期待未来的各国指南能给IDEA研究留张椅子喽！
好了，今天就吵到这儿，都散了吧！
参考文献
[1] A. Grothey, A.F. Sobrero, A.F. Shields, T. Yoshino, J. Paul, J. Taieb, J. Souglakos, Q. Shi, R. Kerr, R. Labianca, J.A. Meyerhardt, D. Vernerey, T. Yamanaka, I. Boukovinas, J.P. Meyers, L.A. Renfro, D. Niedzwiecki, T. Watanabe, V. Torri, M. Saunders, D.J. Sargent, T. Andre, and T. Iveson. (2018). Duration of adjuvant chemotherapy for stage iii colon cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-88. doi: 10.1056/NEJMoa1713709.
[2] André, T., Iveson, T., Labianca, R., Meyerhardt, J. A., Souglakos, I., & Yoshino, T., et al. (2013). The IDEA(International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Curr Colorectal Cancer Rep (2013) 9:261–269. doi: 10.1007/s11888-013-0181-6.
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[11] André, T., De, G. A., Vernerey, D., Chibaudel, B., Bonnetain, F., & Tijerasraballand, A., et al. (2015). Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4176-87. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4238.
[12] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines Colon Cancer Version 2.2018 — Mar 14, 2018. Available at: www.nccn.org Last assessed on 2018-04-13.
[13] Grothey, A. (2003). Oxaliplatin-safety profile: neurotoxicity. Seminars in Oncology, 30(15), 5-13.
[14] 陈功, 薛俊丽, 李进. (2018). IDEA：III期结肠癌术后辅助化疗新纪元, NEJM医学前沿. Available at: http://nejmqianyan.cn/article/yxqyoa1713709?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F Last assessed on 2018-04-13.
[15] NCI Staff. Less Chemotherapy May Be Best Choice for Some Patients with Colon Cancer, Study Shows. June 7,2017. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/adjuvant-chemo-colorectal Last assessed on 2018-04-13.
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