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李亚平 ，中国科学院上海药物研究所研究员，药物制剂研究中心主任，国家基金委创新群体&科技部重点领域创新团队学术带头人，国家杰青，万人计划领军人才，国家有突出贡献中青年专家，上海科技精英，973国家重点研发计划项目首席科学家。兼任中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会主任委员，中国药学会纳米药物专业委员会副主任委员。李研究员1987-1993年在湖北省安陆制药厂工作， 1996年获沈阳药科大学药剂学硕士学位，2001年获复旦大学药剂学博士学位。1996年-至今，在中科院上海药物研究所任助理研究员/副研究员/研究员/研究组长。2001-2002年，他还在德国慕尼黑大学(LMU)从事博士后工作，2003年在美国加州大学旧金山分校(UCSF)担任访问学者。
李亚平主要从事纳米制剂，药物递送技术研究与新药开发。他提出了“精准递送+智能释药”一体化的抗癌药物载体设计新理念，开发的抗肿瘤耐药纳米制剂新药―伊立替康复合脂质体获批进入临床试验。此外，他还开拓了药物递释系统抗肿瘤转移研究新方向、开发了基于生物基源的核酸药物递送新技术、发明了药物“二级复合脂质化”等制剂新技术。 在 Nat Nanotechnol, Nat Biomed Engineering, Sci Immunol, Nat Commun 等顶级期刊发表论文超过250篇，（IF>10 的160余篇，IF>30 的论文20多篇），他引16900余次，22篇入选ESI高被引论文，H因子72。长期以来，他主持研发制剂50余种、9个成功上市，获制剂新药证书8本，临床批件/试验许可22件；获国内外授权专利63件。他曾获上海市科技进步一等奖（第一完成人）（2022年）、国家自然科学二等奖（第一完成人）（2020年）等。
Nat. Nanotech.：表观遗传纳米诱导剂
I型IFN是多效性细胞因子，其作为肿瘤-免疫系统相互作用的中心协调物，具有较强的抗肿瘤活性。IFN信号传导受损可导致抗原呈递减少、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）激活缺陷、肿瘤相关调节性T（Treg）细胞扩增，因此与癌症，尤其是癌症（TNBC）的晚期密切相关。通过上调下游干扰素刺激基因（ISG），IFN诱导或基于IFN的治疗可以部分起到治疗效果。然而，因为存在着剂量限制毒性和IFN通过上调多个免疫检查点诱导的免疫逃避，基于IFN的治疗在临床上只取得了有限的成功。
使用表观遗传学调节剂在肿瘤内上调IFNs是免疫遗传学中正在探索的方向。其中，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）的缺失已被发现可刺激IFNs和ISGs。然而，鉴于这些药物靶点的普遍表达，严重的肿瘤外毒性仍然是表观遗传学调节剂面临的挑战。有鉴于此， 中科院上海药物所 李亚平研究员和张鹏程研究员 创建了一种T淋巴细胞膜修饰的表观遗传学纳米诱导剂（OPEN） 。该诱导剂用程序性细胞死亡蛋白1（PD1）进行工程设计，可用于递送IFN诱导剂ORY-1001。为此，作者首先通过基因工程技术构建了高表达PD1的T细胞，并获得该工程化细胞的膜囊；随后用其包裹负载LSD1*制剂抑**ORY-1001的白蛋白纳米粒；最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰获得表观遗传调控纳米囊泡，即纳米诱导剂OPEN。在静脉注射后，OPEN能通过受配体（PD1/PDL1）的识别，主动靶向递送ORY-1001至表达PDL1的肿瘤细胞，在胞内谷光甘肽（GSH）的作用下快速释放ORY-1001，上调IFN表达， 促进抗原递呈细胞(APCs)活化和抗原呈递， 活化细胞毒性T淋巴细胞，增加肿瘤微环境内T细胞浸润，同时阻断原有以及IFN上调的多种免疫检查点配体介导的免疫逃逸。作者认为，该研究开拓了精准递送+智能释药一体化技术调控表观遗传、克服免疫耐受、改善肿瘤免疫治疗的新方向，为提高包括IFN在内的兼具抗癌活性和促进免疫逃逸的活性分子疗效以及降低其免疫副作用提供了新思路。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-021-00972-7
Nat. Biomed. Eng.评论：红细胞介导的系统免疫疗法
成功的免疫检查点阻断治疗有两个先决条件：肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的存在及其向转移性结节的浸润。目前正在临床前和临床上积极研究个性化的癌症疫苗，目的是产生肿瘤特异性CTLs。癌症疫苗的肿瘤特异性抗原可以通过基因组测序和生物信息学获得，或者通过使用常规化疗药物如阿霉素触发癌症细胞的免疫原性细胞死亡，在原发性肿瘤中原位产生。然而，原位疫苗接种方法的有效性经常受到抑制性肿瘤微环境的影响，这可能是由于肿瘤细胞分泌的抑制性囊泡抑制了肿瘤引流淋巴结中的CTL激活所造成的。原则上来说，通过促进免疫细胞浸润在转移性肿瘤（通常比原发性肿瘤免疫抑制性低10）中诱导免疫原性细胞死亡也是消除转移性肿瘤和建立系统抗肿瘤免疫的有效策略。
中科院上海药物所 李亚平研究员和张鹏程研究员 发表评论文章，点评了哈佛大学Samir Mitragotri及其同事在 Nature Biomedical Engineering 上发表的研究工作。 文章介绍了包裹C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）并锚定在红细胞表面的纳米颗粒可在多种小鼠肺转移模型中引发系统免疫疗法。该工作利用了肺毛细血管（静脉注射纳米颗粒遇到的第一个毛细血管）中的高剪切应力。为了将纳米颗粒靶向肺部，作者使用了锚定在红细胞表面的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）纳米颗粒。这种红细胞搭便车策略首先使纳米颗粒附着在红细胞上，在注射后和在静脉中循环时保持附着，然后在肺毛细血管中响应高剪切应力与红细胞分离。凭借这一功能，红细胞锚定的纳米颗粒在小鼠肺部的积聚速率比非锚定的纳米粒子高出约27倍，可增加效应细胞的局部浸润（CXCL10是一种强大的化学引诱剂，可以募集T辅助性I型CD4+细胞、CTL和自然*伤杀**细胞）。评论文章认为，这项工作通过恢复肺转移部位的趋化因子梯度来改善局部效应免疫细胞的浸润和诱导全身抗肿瘤免疫，有望激发进一步利用转移结节促进“辅助”全身治疗的努力。
文献链接：https://www.nature.com/articles/s41551-021-00731-y#ref-CR11
Sci. Immunol.：构建纳米颗粒在肿瘤微环境中局部激活T细胞
尽管免疫疗法已经改变了癌症治疗领域，但从提高疗效到限制副作用，仍有许多问题有待解决。例如，对于肿瘤来说，肿瘤免疫耐受的特点是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润不足和肿瘤免疫抑制微环境。而由于免疫耐受的存在，肿瘤对免疫检查点*制剂抑**的耐药性是当前免疫检查点阻断（ICB）治疗的一个持续挑战。
为了应对当前ICB治疗的挑战， 中科院上海药物所 李亚平研究员和于海军研究员 等人 提出了一种基质金属蛋白酶2（MMP-2）敏感的αPDL1/ICG基纳米颗粒（S-αPDL1/ICG@NP)，用于通过特异性阻断肿瘤部位的PD1/PDL1级联来对抗肿瘤的免疫耐受。 S-αPDL1/ICG@NP包含聚乙二醇外壳，可在血液中稳定循环并屏蔽巨噬细胞和网状内皮系统的清除作用并保护αPDL1不与正常组织结合。到达肿瘤部位后，S-αPDL1/ICG@NP则可以通过增强的渗透性和滞留性（EPR）效应在肿瘤部位被动富集，并在MMP-2高表达的肿瘤中被激活，以释放αPDL1，在肿瘤部位阻断PDL1。更进一步与PDT结合后，αPDL1纳米颗粒通过产生ROS触发肿瘤抗原释放，并促进肿瘤内CTL浸润，从而改进ICB治疗的效果。该研究工作进一步揭示了肿瘤免疫耐受对肿瘤免疫检查点疗法的负调控作用，为有效改善肿瘤免疫检查点疗法提供了新的解决方案。
文献链接： https://www.nature.com/articles/s41551-017-0130-9
Nat. Commun.：化疗-肠道菌群调控一体化抗结直肠癌新策略
近年来，肠道微生物群因其在各种疾病中的作用而越来越受到关注。益生菌或其衍生物可以通过抑制炎症和促进抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤的发展。肠道微生物群的稳态也会影响常见癌症治疗的疗效和副作用，如化疗、放疗和免疫治疗。因此，调节肠道微生物群是提高结直肠癌（CRC）治疗疗效的一种很有前途的方法。粪菌移植（FMT）是治疗消化系统疾病中肠道微生物群调节的最直接方法。然而，由于缺乏管理标准和严重感染的风险，FMT的大规模应用受到了限制。因此，目前迫切需要新的策略来精确调节肠道微生物群。
有鉴于此， 中科院上海药物所 李亚平研究员和尹琦研究员 等人 合成了两亲性的木聚糖-硬脂酸偶联物（Sxy），Sxy在水中可自组装形成纳米粒，并将硬脂酸修饰的治疗转移性CRC的一线化疗药物卡培他滨（Cap）包裹在纳米粒内核中，获得载Cap益生元纳米粒SCXN。 研究结果显示，口服给药后，SCXN在胃部稳定，在肠道特定细菌的作用下，木聚糖逐渐降解，纳米粒解离并持续释放Cap，与游离药相比可减缓Cap被小肠吸收进入血液循环的速度，减慢清除，增加瘤内蓄积，提高肿瘤细胞*伤杀**效率。同时，木聚糖降解后提高了肠道益生菌比例，降低了致癌菌比例，增加了有益代谢物短链脂肪酸的含量。在荷CT26及MC38结肠癌小鼠模型中开展的药效评价结果表明，与游离Cap相比，SCXN口服后增加了瘤内CD8+ T细胞数量，减少了调节性T细胞数量，增强了抗肿瘤免疫应答，肿瘤抑制率从5.29%提高至71.78%。此外，SCXN具有良好的生物相容性，可使结肠癌模型小鼠的中位生存期从14天延长至33.5天。该基于益生元的肠道菌群调节-化疗一体化纳米递送系统有望为CRC治疗提供新策略。
文献链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40439-y
Sci. Adv.：工程化自体肿瘤细胞疫苗可在术后局部动员抗肿瘤免疫
癌症疫苗通过利用宿主免疫对抗肿瘤细胞，在癌症治疗中获得了广泛关注，这在预防肿瘤生长、复发和转移方面带来了持久的临床益处。在各种策略中，基于自体肿瘤细胞的疫苗（ATV）在引发强大的抗肿瘤免疫反应以进行个性化癌症免疫治疗方面显示出巨大潜力。然而，目前只有一小部分癌症患者在临床上受益于ATV，这可能是由于以下缺点造成的：（i）大多数ATV依赖于自体树突状细胞（DC）的离体诱导和工程化，大大增加了治疗成本并延迟了给药计划，；和（ii）单独的ATV不能引发足够数量的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），并且不能强烈识别肿瘤抗原，也几乎不能促进CTL在肿瘤基质中的浸润和活化。
针对这些挑战， 中科院上海药物所 李亚平研究员和王当歌副研究员 等人 设计了一种PDT驱动的自体肿瘤细胞疫苗（P-ATV），可在手术区域局部动员抗肿瘤免疫，以抑制肿瘤复发。 研究在9-芴甲氧羰基（Fmoc）-KCRGDK-苯基硼酸（FK-PBA）水凝胶中利用聚乙烯亚胺缀合的氯化氢e6（PEI-Ce6）包被氧化的自体肿瘤细胞构建了肿瘤疫苗（PC-Cell@gel)。其中，PEI-Ce6通过静电相互作用有效地涂覆在细胞表面，并在近红外激光照射下进行PDT。PBA是唾液酸靶向片段，与FK肽偶联可得到FK-PBA。FK-PBA可以通过肿瘤细胞上过表达的唾液酸靶向残余肿瘤，而通过持续注射分散在1mM 碳酸钠溶液中的PEI-Ce6包被的自体肿瘤细胞（PC细胞）可进一步激活FK-PBA的按需凝胶化。这种肿瘤特异性凝胶化特性将限制残留肿瘤区域内的抗原，并在手术区域保持持续的免疫激活。研究发现，PC-Cell@gel在黑色素瘤和结直肠小鼠模型中可与PDT结合，从而有效地活化DC、抑制调节性T细胞（Tregs）、增强新表位特异性CD8+T细胞，最终抑制肿瘤复发，并且没有明显的全身毒性。研究认为，上述设计的P-ATV易于转化为各种基于细胞的抗原，用于个性化免疫治疗，这为下一代ATV的发展提供了创新思路。
文献链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aba4024
Nat. Commun.：利用仿生脂蛋白调节肿瘤基质可提高纳米药物靶向肿瘤细胞的能力
实体瘤中肿瘤基质细胞（如TAM、CAF等）和细胞外基质组成了异常复杂的瘤内递送屏障，严重阻碍了药物在肿瘤组织中的渗透及其靶向肿瘤细胞的递送。不仅如此，瘤内肿瘤细胞分布呈高度异质性，即使是纳米制剂也难以突破上述递送屏障靶向肿瘤细胞，严重影响了临床治疗效果。
中科院上海药物所 李亚平研究员和张志文研究员 等人 利用仿生脂蛋白系统，通过光热效应破坏肿瘤基质屏障，提高纳米药物靶向肿瘤细胞。 该研究设计构建了仿生脂蛋白载体分别包载光敏剂DiR（D-bLP）和化疗药物DM1（M-bLP）。研究发现D-bLP经静脉注射4T1肿瘤小鼠后能够高效靶向渗透其体内肿瘤组织，但在瘤内被TAM、CAF等基质细胞截留，无法到达肿瘤细胞区域。经808nm光照后，D-bLP产生的光热效应能够*伤杀**肿瘤基质细胞，破坏细胞外基质，从而突破肿瘤基质递送屏障。在此基础上，显著提高了二次注射的M-bLP在肿瘤组织的蓄积和渗透，使其到达瘤内肿瘤细胞区域的分布提高27倍，显著抑制了乳腺癌的复发和转移，效果显著优于脂质体对照组。该研究揭示了肿瘤基质屏障对纳米药物瘤内分布的影响，提出并证实了通过调节肿瘤基质靶向肿瘤细胞递送的思路，为克服瘤内基质屏障靶向肿瘤细胞的药物递送提供了有意义的探索。
文献链接： https://www.nature.com/articles/s41467-019-11235-4
Nat. Commun.：癌症疫苗介导的针对复发性和转移性肿瘤的术后免疫治疗
诱导有效和持续抗肿瘤免疫的疫苗在癌症术后治疗中具有巨大潜力。然而，开发可同时激发肿瘤特异性免疫和消除免疫抵抗的强大癌症疫苗仍然是一个挑战。
为此， 中科院上海药物所 李亚平研究员和于海军研究员 等人 提出了一种可用于术后免疫治疗的个性化癌症疫苗（PVAX）。 PVAX是通过用水凝胶基质包封共负载了JQ1[一种溴域和外(BET)蛋白BRD4的*制剂抑**）]和吲哚菁绿（ICG）的肿瘤细胞开发而成的。研究显示，808 nm近红外激光照射可激活PVAX，通过促进树突状细胞的成熟和诱导细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤浸润来显著抑制肿瘤复发。机制研究则表明，NIR光触发的抗原释放和JQ1介导的PD-L1检查点阻断累积有助于获得满意的治疗效果。此外，基于自体肿瘤细胞制备的PVAX可诱导患者特异性记忆免疫反应，以防止肿瘤复发和转移。因此，PVAX模型有望为术后免疫治疗提供新的见解。
文献链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03915-4
Adv. Mater.：工程化肿瘤细胞载药系统治疗三阴性乳腺癌肺转移
转移是癌症三阴性（TNBC）患者死亡的主要原因，其中肺转移又是最为常见的肿瘤转移之一。肺由直径狭窄的高密度毛细血管支撑，这有助于内皮细胞和循环TNBC细胞之间的粘附相互作用。此外，肺部的炎症但免疫抑制的微环境可被重塑为有利于转移的小生境并逃避免疫监测。化疗是治疗TNBC最常用的策略，但因为转移部位的富集不足、肺毛细血管的快速清除以及严重的不良反应，化疗无法逆转癌症的进展。虽然免疫药物如帕博利珠单抗[程序性死亡蛋白1（PD-1）*制剂抑**]可与化疗药物结合使用，以治疗局部复发的或转移的TNBC。然而，这一策略需要高频率给药，不仅面临快速清除的风险，也会进一步造成药物的非特异性分布。因此，开发针对TNBC肺转移的高效策略仍然具有挑战性。
中科院上海药物所 李亚平研究员、王当歌副研究员和复旦大学姜嫣嫣教授 等人 合作开发了一种基于灭活肿瘤细胞的载药系统，实现了化疗药阿霉素（DOX）和anti-PD-1抗体在肺部及肺转移灶的蓄积及智能释药。 研究团队通过冻融法获得灭活肿瘤细胞并进行表面巯基化改造，随后在灭活肿瘤细胞表面分别利用硫酯键偶联负载DOX的脂质体，利用二硫键负载anti-PD-1抗体，获得工程化细胞载药系统。该载药系统具备以下主要特点：（1）灭活肿瘤细胞的尺度及表面黏附分子有利于实现负载药物在肺部及转移灶的被动/主动靶向分布；（2）灭活肿瘤细胞保留大量肿瘤相关抗原，作为肿瘤疫苗诱导抗肿瘤免疫应答；（3）脂质体处方实现了DOX分子的长效缓释，而二硫键偶联有利于anti-PD-1抗体在活化T细胞的还原性表面释放；（4）灭活肿瘤细胞疫苗，DOX诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）和PD-1抗体的免疫检查点阻断效应，协同激活抗肿瘤免疫应答并解除免疫抑制，改善肺部免疫微环境。在三阴性乳腺癌4T1肺转移荷瘤小鼠模型中的药效评价显示，该工程化细胞载药系统可显著抑制肺部转移灶的形成，改善4T1肺转移小鼠体重下降程度，延长小鼠的生存期。该研究为TNBC肺转移的联合治疗提供了一种新方法。
文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202205462
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