法匹拉韦新冠专利 (法匹拉韦治疗新冠病毒)

2月15日,在国务院联防联控机制举行的新闻发布会上,科技部生物中心主任张新民表示,在多轮筛选的基础上,目前部分抗病毒药物已经初步显示出良好的临床疗效,科研攻关组正聚焦到磷酸氯喹、伦地西韦、法匹拉韦等少数几个药品。

其中已经在境外上市治疗流感的法匹拉韦目前在深圳开展临床试验,入组患者达到70例,这里包括对照组,初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第3到4天,用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。

下面我们具体介绍法匹拉韦。

法匹拉韦是一种新型的RNA聚合酶*制剂抑**,由日本富山化工制药公司开发,2009年被日本富士胶卷控股公司收购,2014年3月在日本批准上市,用于治疗新型和复发型流感。它主要通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖,在2014年抗击埃博拉病毒疫情的战役中,法国1例感染埃博拉病毒的女护士和西班牙1例染病护士均在服用法匹拉韦后痊愈。

接着我们解析法匹拉韦抗病毒感染的机理。

但是我们得先从新冠病毒说起。

新冠病毒就是一种遗传物质为单链RNA,且其可以直接被宿主细胞的核糖体翻译成蛋白质的病毒。

我们再来看新冠病毒是如何进入细胞,完成繁殖的。

新冠病毒在通过皮肤粘膜进入体内后,想要进入细胞,首先需要和受体结合。科学家通过研究发现,新冠病毒是使用自己的刺突蛋白(简称S蛋白),与细胞上的血管紧张素转化酶酶2(简称ACE2)受体结合来完成的。在两者结合以后,细胞膜对病毒进行吸附和内化,病毒进入细胞质后脱壳,释放基因组。

在基因组被释放入细胞质以后,病毒的RNA会与宿主细胞的核糖体结合,病毒开始利用宿主的营养物质翻译出自己的蛋白质。紧接着,蛋白质水解酶把上述蛋白质水解,成为了病毒继续组装、复制的酶和蛋白质。

新生成的酶中有一个叫RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),它的作用就是复制形成新的病毒RNA。新的病毒RNA和上述通过水解酶产生的蛋白质结合,组装成了大量的新的病毒,释放出原宿主细胞,继续去感染新的宿主细胞。

从以上新冠病毒感染机制,我们可以把抗新冠病毒的药物可以归纳为两大类,一是阻止病毒和宿主细胞结合,二是阻止新病毒在宿主细胞内的产生。如果要阻止病毒和宿主细胞结合,那么作用的靶位就是S蛋白或者ACE2。如果要阻止新病毒的产生,那么作用的靶位就是RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)或者蛋白质水解酶,目前大家耳熟能详的瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦利托那韦就是作用于上述靶点。下面我们细说法匹拉韦的抗病毒机理:

法匹拉韦致畸风险该如何控制,法匹拉韦在新冠肺炎的效果

法匹拉韦体内代谢产物示意图(来自网络,致谢)

法匹拉韦体内代谢产物如上图所示,M1----M6中,只有M6具有抗病毒生物活性。

法匹拉韦致畸风险该如何控制,法匹拉韦在新冠肺炎的效果

ATP:三磷酸腺苷或者称腺嘌呤呋喃核糖基-5-三磷酸

作用机理解析(法匹拉韦为核苷类抗病毒药物前药,实际上作用机制尚未完全阐释清楚)。法匹拉韦能够选择性抑制与病毒复制相关的RNA聚合酶,是迄今为止作用机制全新的抗病毒药物,它可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇(法匹拉韦RTP)(上图M6)。由于法匹拉韦RTP与腺嘌呤呋喃核糖基-5-三磷酸类似,因此导致病毒RNA聚合酶会错误的识别法匹拉韦RTP,致使法匹拉韦RTP插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶活性结构域结合,从而阻碍了病毒RNA链的复制和转录,使病毒"断子绝孙"。

从上述论述可以知道,既然病毒可以错误识别,我们人类基因会犯同样的错误。

又据药代动力学研究证明,法匹拉韦可进入乳汁、精液、胚胎细胞。

临床前毒理学在生殖毒性实验中发现雌性动物给予法匹拉韦导致初期胚胎死亡和胎儿致畸,因此,建议妊娠妇女和有可能妊娠的妇女原则上禁止使用法匹拉韦。甚至服用过法匹拉韦的准爸爸,也不建议近期要孩子。这是笔者之所以要写这篇文章的初衷。

下面说法匹拉韦在化学合成中可能存在的残留有机溶剂:甲醇、*腈乙**、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基*砜亚**等。我们只举甲醇一例对这些有机残留溶剂的危害性予以说明。

其中甲醇对人体的伤害非常大,甲醇对人体神经系统的毒性非常大,会造成患者头晕、头疼、眩晕、耳鸣、视力减退等。如果甲醇的摄入量超过4g,就会出现中毒反应。如果甲醇摄入量超过10g,通常会出现双目失明等情况。甲醇摄入过多还会出现消化系统症状,例如出现恶心、腹痛、呕吐、腹泻等症状,甚至消化道出血。对于呼吸系统,甚至可以出现呼吸暂停等。

药物相互作用

1、与茶碱合用时,法匹拉韦血药浓度升高,可能出现药物不良反应;

2、法匹拉韦与泛昔洛韦和舒林酸合用时有可能降低这些药物的疗效;

3、法匹拉韦与瑞格列奈合用时,使血中瑞格列奈血药浓度增高,有可能出现瑞格列奈的副作用;

4、法匹拉韦与吡嗪酰胺合用时,促进肾小管对尿酸的重吸收,使尿酸增高;

研究数据显示法匹拉韦和奥司他韦联合具有协同抗病毒效果。法匹拉韦对奥司他韦耐药的流感病毒也具有抗病毒效果.

综上所述,法匹拉韦在抗击新冠病毒方面可能是个有潜在希望的新药。但是"是药三分毒",老祖宗的话不会有错,尤其是新药更应该如此看待。因为新药需要更多的临床实践和时间来发现它的副作用。

不过从这次经历生死考验幸运活下来的实例来看,自身免疫力才是王道。特别是一些老年人得了新冠肺炎后,因为自身免疫力低下,病情容易进展,注射脾多肽、胸腺肽,可以增强免疫功能,为自身抗新冠病毒抗体的早日出现赢得时间。又比如,很多出征去武汉前线的医生和护士出发前都注射了脾多肽、胸腺肽,都是提高免疫功能、预防感染这个道理。因此预防为主、防重于治是我们每一个人都应该牢记的思想。