他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素，属于钙调磷酸酶*制剂抑**，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。由于其体内过程个体差异大，治疗窗窄，给药剂量难以掌握，因此需要对其血药浓度进行监测。
他克莫司化学结构图（图来自百度百科)
他克莫司主要通过肝脏CYP3A4/5酶代谢，理论上，经CYP3A4/5酶代谢的药物都会影响他克莫司的代谢，从而引起其血药浓度的波动。经过CYP3A4/5酶代谢的质子泵*制剂抑**、钙离子通道阻滞药、抗菌药、抗病毒药、五酯片等，与他克莫司联用可发生竞争性抑制作用，引起他克莫司的血药浓度升高。临床上常用五酯片和地尔硫卓来提升他克莫司血药浓度，降低他克莫司用量，减少医疗费用。
那么，五味子制剂与地尔硫卓对他克莫司血药浓度的影响和安全性的对比如何？
研究者对在马来西亚雪兰莪州士拉央医院的所有18岁及以上的肾脏移植受者（KTR）进行回顾性研究，探讨他克莫司与地尔硫卓在肾移植受者中的剂量-反应关系，移植结局和成本节约。此项研究表明，在同时服用地尔硫卓的情况下，他克莫司血药浓度可从0.83增加至1.24-1.66ng/ml（每服用1mg他克莫司），即谷浓度/剂量比值可提升49%-100%。 但是，当使用地尔硫卓的剂量超过每日180mg时，没有看到额外的益处。引入地尔硫卓后的不良反应为心动过缓（1.3％）和体位性低血压（1.3％），发生在头三个月。 减少地尔硫卓的剂量后，这些不良反应得以解决，并且在使用地尔硫卓的一年内未见类似的不良反应。
图来自参考资料1
一项前瞻研究评估五味子对他克莫司血药浓度的影响,并确定它是否能在临床上为肾移植受者提供他克莫司保留作用。在接受同种异体肾移植手术后1个月至5年内，将64 名服用他克莫司的受者随机分为SchE治疗组和SchE免受组(每组=32例) 。SchE组患者加服五脂胶囊，每日两次，每次一粒（每粒含五味子甲素11.25mg），持续6个月。该研究表明，五酯胶囊能显著提高肾移植受者血中他克莫司的浓度。小剂量五酯胶囊（五味子甲素22.5mg/d）可作为他克莫司保留剂，安全有效，并大大减少他克莫司的用量，从而节约成本。前文提到的研究中，地尔硫卓使他克莫司的谷浓度/剂量比值增长49%-100%，而本研究中五酯胶囊可使他克莫司的谷浓度/剂量比值增长220.7%，可见，五酯胶囊提升他克莫司血药浓度的能力可能高于地尔硫卓。 地尔硫卓和五酯胶囊均可减少他克莫司用量，节约成本，但五酯胶囊安全性可能高于地尔硫卓。
图来自参考资料2
一项以肾移植患者为对象，比较地尔硫卓和五酯片对FK506药动学影响的研究发现，五酯片升高FK506血药浓度的作用强于地尔硫卓，如地尔硫卓组C0，Cmax，和AUC0-12h分别提高56.6％，46.6％和66.4％，而五酯片组则分别提高192.4％，132.8％和124.2％，由此可见五酯片对FK506的作用约为地尔硫卓的2～3倍。此影响还体现在合并用药前后FK506剂量的调整上，合用地尔硫卓后，FK506剂量平均减少(0.03±0.03)mg／kg／d，而合用五酯片后，FK506剂量则平均减少(0.05±0.04)mg／kg／d。如严格按照生物生效用AUC0-12h进行换算，合用五酯片后FK506的剂量可进一步减少。本研究没有观察合用五酯片和地尔硫卓的安全性问题。但讨论提到，地尔硫卓本身作为心血管药物，除了能引起血压降低以外，与其相关的肝功能损害、下肢浮肿等不良反应发生率较高，也限制了其适用范围。因此，作为护肝药的五酯片在提高FK506的浓度降低用量的同时也能保护肝脏，起到一箭双雕的作用，必将作为更好的FK506节约剂使用。
图来自参考资料3
近期国内一项研究探讨了五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度及安全性的影响，研究同样显示五酯胶囊提高他克莫司血药浓度的作用很可能要优于地尔硫卓，但该研究中并没有发现五酯胶囊能够显著改善肾移植患者他克莫司相关肝功能异常的情况。在药物不良反应发生率方面,五酯胶囊组患者肺部感染的发生率明显高于地尔硫卓组(P＜0.05)，五酯胶囊组患者肾功能异常的发生率明显低于地尔硫卓组(P＜0.05)。
图来自参考资料4
综上所述， 五味子制剂和地尔硫卓均能提高他克莫司血药浓度，减少他克莫司剂量，节约药品成本。 目前二者对比的相关研究少， 从仅有的少量研究可推测五酯胶囊（或五酯片）提高他克莫司血药浓度的作用很可能要优于地尔硫卓 。五酯胶囊（或五酯片）相较于地尔硫卓应用于口服他克莫司的肾移植患者的安全性方面更优，但是否能够显著改善肾移植患者他克莫司相关肝功能异常的情况，仍不明确。
《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》指出，初始治疗期间应密切监测他克莫司血药浓度，血药谷浓度控制在他克莫司(5~10 ng/ml)。目前来说，临床上对于需要服用他克莫司而血药浓度不达标的患者，若合并高血压时可选择地尔硫卓来提升他克莫司血药浓度；若合并肝脏疾病，则可考虑五酯片（或五酯胶囊）。但这种选择并不是绝对的，临床医生还应综合实际情况选择。
由于五酯片与五酯胶囊所用材料五味子的产地不一样，其中各成分的含量也不一样，因此作用也是有所差异，国内外对五味子所含各成分的功能研究也存在着矛盾，因此对五味子制剂提高FK506生物利用的机制探讨仍需进一步的努力。进一步明确基因多态性与五酯胶囊（或五酯片）相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度提升作用的相关性，据此寻找更为精准的个体化给药方案，在保证患者用药安全性的同时，提升用药方案的有效性及经济性，使患者获益最大化很可能是今后的主要研究方向。
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参考文献：
[1] Choong CL, Wong HS,Lee FY,et al.Dose-Response Relationship Between Diltiazem and Tacrolimus and Its Safety in Renal Transplant Recipients[J].Transplant Proc,2018,50(8):2515-2520.
[2] Xin HW,Li Q,Wu XC, et al.Effects of Schisandra sphenanthera extract on the blood concentration of tacrolimus in renal transplant recipients[J].Eur J Clin Pharmacol,2011,67(12):1309-11.
[3] 李嘉丽,王雪丁,王长希,黄民.合并使用地尔硫卓或五酯片对肾移植患者他克莫司药动学影响的比较[J].第十一次全国临床药理学学术大会,2018,155-157.
[4] 蔡宜朋,陈泉金,谢培华,宋洪涛.五酯胶囊相较地尔硫卓对他克莫司血药浓度及安全性的影响[J].临床药理学,2019,24(8):910-915.