“普陀”即普陀路，系区境内道路名称，位于长寿路街道辖区内。1945年抗日战争胜利，12月15日将全市按警区设置行政区，设立第十三区，又名普陀区，境内普陀路曾先后设有普陀路巡捕房、普陀路警察分局。
普陀区地境原南部属上海县，北部属宝山县。光绪二十五年（1899年），吴淞江以南今胶州路以东地域被扩占为公共租界。1927年，南北两部地境分属法华、闸北、彭浦、真如、蒲淞等区。1943年8月，日伪政权在全市设立30个警区，区境内建立第十三警区。1945年抗日战争胜利，12月15日将全市按警区设置行政区，设立第十三区，又名普陀区。1947年1月，取消序数区名，称普陀区。
上海解放初期，普陀区区域范围很小，只有2.65平方千米。
1950年7月，普陀区第一次扩区，从新泾、真如、闸北3区划入苏州河以北、中山北路以南地域。1956年，真如、大场、西郊、宝山等区县部分地域又陆续划入。
1959年正式定名为街道办事处，年内，区内设置7个街道，即宜川新村、普陀路、林家港、东新村、沙洪浜、胶州路、曹杨新村街道。1963年5月区辖调整为8个，建立中山北路街道。1964年区辖街道调整为9个，建立朱家湾街道。1982年2月，从宜川新村街道划出部分地区，建立甘泉新村街道，从曹杨新村街道划出部分地区建立曹安路街道，此时，区辖街道调整为11个。1984年10月，嘉定县的真如镇划入区境，行政区辖为11个街道1个镇。
1987年，随着沪太、管弄大型居住区的建成，宝山、嘉定县部分地域再次划入，同年7月，建立沪太新村街道。是年10月建立石泉新村街道，区辖为13个街道1个镇。1991年9月，由于社会管理的需要，撤销普陀路、胶州路街道、建立长寿路街道；撤销甘泉新村、沪太新村街道，建立甘泉路街道；撤销朱家湾、石泉新村街道，建立石泉路街道，行政区辖10个街道1个镇。
1992年7月，嘉定县的长征、桃浦2个乡划入区内，行政区辖为10个街道、1个镇、2个乡。1993年3月，东新村街道更名为东新路街道。是年5月，沙洪浜街道更名为白玉路街道。同年12月，撤销长征、桃浦2个乡，建立长征镇和桃浦镇。行政区辖为10个街道、3个镇。
1996年3月，新建真光路街道、白丽路街道。行政区辖为12个街道3个镇。1997年7月，撤销宜川新村、中山北路街道，建立宜川路街道。行政区辖11个街道3个镇。
2000年4月27日，撤销曹安路、白玉路、东新路、真光路、白丽路等5个街道。在撤并调整过程中各街道、镇行政区划也相应调整，调整后的行政区辖为6个街道、3个镇。
2014年12月，撤销真如镇建制，设立真如镇街道办事处；万里街道从长征镇析出，设立万里街道办事处。调整后的行政区辖有曹杨新村、长风新村、长寿路、甘泉路、石泉路、宜川路、万里、真如镇8个街道，长征、桃浦2个镇。
截至2018年，普陀区下辖8个街道，2个镇。普陀区人民政府驻真如镇街道大渡河路1668号。