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肺癌早期筛查能否仅依靠低剂量CT，我们来听听新加坡权威学者怎么说！
报道专家｜ 新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院 Pyng LEE教授
整理｜lzying
来源｜医学界呼吸频道
肺癌的早期筛查能让我们更及时地发现及治疗肺癌。但单凭着低剂量CT就足以让我们有效地断定或排除肺癌吗？在技术不断发展的今天，我们能做哪些有效的补充和辅助？
厦门召开的第十四届国际呼吸病论坛2018 ISRD-ATS联合会上，来自新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院的Pyng LEE教授讲解了“关于肺癌早期筛查的先进手段”，以及“如何通过这些手段的联合有效提高肺癌早期筛查的效率”。
Pyng LEE教授会议现场照片
为什么要进行肺癌早期筛查
作为发病率最高的恶性肿瘤，肺癌严重威胁人类的健康。而肺癌的治疗效果与发现时肺癌的分期密切相关。有数据显示，对于初诊为I期肺癌患者，手术治疗后5年生存率可达到70%，而对于处于晚期丧失手术机会的患者，治疗后的5年生存率仍不到5%[1]。可见提高肺癌患者生存预后的关键是早发现早治疗，因此早期筛查对于所有肺癌高危患者而言都尤为重要[2]。
低剂量CT在肺癌筛查中的得与失
CT平扫能通过肺部结节的大小以及毛刺征、胸膜牵拉征等典型的肺癌影像特征有效地鉴别出恶性结节，是肺癌早期筛查的重要手段。
国际肺癌筛查临床试验的研究结果显示，低剂量CT平扫较胸片能够更有效地发现早期肺癌，从而降低了20%的肺癌死亡率[3]。该研究奠定了低剂量CT平扫在肺癌筛查中的重要价值。但Pyng LEE教授指出在很多临床实践中，低剂量CT对于早期肺癌筛查也有无可奈何的时候，临床上经常遇到缺乏典型恶性结节影像表现的可疑结节，这些结节有可能是早期的肺癌病灶，也可能是良性病变，而单纯通过CT的手段仍无法将它们有效鉴别开来。最近更有研究发现，在CT阴性的高危人群中，有4.2%的患者在一年之内发展成肺癌，这说明对于极早期的肺癌CT筛查的局限性[4]。
肺癌早期筛查的后起之秀
正是由CT在肺癌早期筛查中局限性的推动，许多辅助性的筛查手段也营运而生。
经典肿瘤标志物
经典的肿瘤标志物（存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面，或由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中，能表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性）检测是临床中另一项常用于肿瘤筛查的指标[5-7]。目前已发现的肺癌相关肿瘤标志物（TM）有多种（如表1），这些经典的肿瘤标志物在协助肺癌诊断、疗效监测、预后评估方面发挥着重要的作用，但不足之处是容易出现假阴性和假阳性。
表1： 肺癌相关常见肿瘤标志物
肿瘤生物标志物
生物标志物是另一双发现早期肺癌的眼睛。所谓的生物标志物是指人体（外周血、痰液等）中的肿瘤生物标志物，如循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环肿瘤核酸（circulating tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤DNA甲基化、外泌体等[8]。
这些特异性来自肿瘤细胞的成分可以随着肿瘤细胞的迁移、破坏释放到外周循环、人体分泌液深知是呼出气体中而被检测到（如图1）。这些标志物能更特异性地代表肿瘤的存在，具有更高的准确性和特异性[9]。英国NHS在2015年公布一项探讨单独的肿瘤自身抗体在肺癌早期筛查中效率的研究（图2），结果提示准确率可高达84%。
图1: 利用肺癌生物标志物进行肺癌早期筛查液体活检
图2: 肺自身抗体在早期肺癌筛查中的效率
优化的痰细胞学检查技术
痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。Pyng LEE教授指出已有许多正在不断优化的痰细胞学检查手段如薄层液基细胞技术（liquid based cytology technique，LCT）、傅立叶变换红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy, FTIR）、全自动痰细胞计数系统(Automated Sputum Cytometry)、三维流式细胞仪（LuCED）等，它们通过创新的方法对痰肿瘤细胞进行识别检测，较传统的涂片方法大大提高了肺癌诊断的阳性率和准确率。
计算机辅助CT诊断系统
人主观判断的局限性也是CT扫描在肺癌早期诊断中的局限性。与传统的由影像科医生主观经验判断为主的CT检查不同，计算机辅助的CT诊断系统利用计算机在数据分析中的客观性和稳定性，用计算机取代人去进行CT扫描结果的分析，大致的运转模式如图2所示。
在AI技术不断发展的今天，计算机可以通过大数据的学习训练达到超越人类的数据分析水平，这意味着计算机辅助的CT诊断系统将具有比人类判断更高水平的诊断效力。在临床上具有广阔的应用前景。
图3: 计算机辅助诊断系统（CAD）
多种手段的联合是肺癌早期筛查的必然趋势
随着技术的日新月异，更多更有效的肺癌筛查手段层出不穷。但回归到肺癌筛查本身，多种筛查手段的联用是必然的趋势。上海胸科医院的一项研究初步结果提示同时联合CT影像学机肺癌自身抗体进行肺癌早期筛查准确率可高达95%（图4），这说明了多手段联合的效力。
Pyng LEE教授指出肺癌早期筛查的进一步发展方向是同时联合临床大数据、影像组学、基因组学基其他组学数据、人工智能技术等的联合应用（图5）。我们有理由相信肺癌早期筛查将迎来一次革命性的变更。
图4: 肺癌自身抗体与CT在早期肺癌筛查中的联合应用
图5: 多技术手段在肺癌早期筛查中的应用
参考文献：
1.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA: a cancer journal for clinicians. 2017; 67: 7-30.
2.Inage T, Nakajima T, Yoshino I, Yasufuku K. Early Lung Cancer Detection. Clinics in chest medicine. 2018; 39: 45-55.
3.Ostrowski M, Marjanski T, Rzyman W. Low-dose computed tomography screening reduces lung cancer mortality. Advances in medical sciences. 2018; 63: 230-6.
4.Devaraj A. Missed cancers in lung cancer screening--more than meets the eye. European radiology. 2015; 25: 89-91.
5.Shi GL, Hu XL, Yue SD, Song CX. [The value of serum tumor marker in the diagnosis of lung cancer]. Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology]. 2005; 27: 299-301.
6.Wang R, Wang G, Zhang N, Li X, Liu Y. Clinical evaluation and cost-effectiveness analysis of serum tumor markers in lung cancer. BioMed research international. 2013; 2013: 195692.
7.Li X, Zhang Q, Jin X, Cao L. Combining serum miRNAs, CEA, and CYFRA21-1 with imaging and clinical features to distinguish benign and malignant pulmonary nodules: a pilot study : Xianfeng Li et al.: Combining biomarker, imaging, and clinical features to distinguish pulmonary nodules. World journal of surgical oncology. 2017; 15: 107.
8.Lissa D, Robles AI. Methylation analyses in liquid biopsy. Translational lung cancer research. 2016; 5: 492-504.
9.Hasan N, Kumar R, Kavuru MS. Lung cancer screening beyond low-dose computed tomography: the role of novel biomarkers. Lung. 2014; 192: 639-48.