癫痫是一组复杂性神经系统疾病，发病率高，尤其以儿童期发病为主，全世界约有4000-5000 万癫痫患者，在2 岁以下儿童中的发病率约为7/10,000。癫痫病因复杂，约有70-80% 的儿童癫痫与遗传因素有关。随着近年来基因测序技术的快速发展，大量癫痫致病基因被发现，这些基因的发现为儿童癫痫的精准诊断、治疗及预防提供了依据，基因检测已逐渐成为儿童癫痫临床诊断的常规手段之一。
目前儿童癫痫临床基因检测主要以基因芯片和基因测序技术为主，其次还包括染色体核型分析、FISH及MLPA 技术等。基因芯片可分为比较基因组杂交芯片和SNP 芯片两种类型，其检测目标均为罕见染色体区域的缺失/ 重复( 拷贝数变异，CNV)，尤其是除癫痫症状之外，还存在外貌畸形、发育迟缓和其它神经系统严重异常的患儿，应作为首选。基因测序技术主要包括一代测序（针对单个基因区域）和二代测序（同时针对多个基因，甚至全部基因编码区或整个人类基因组）。前者已逐渐被后者所替代。二代测序也称之为高通量测序，目前在癫痫临床诊断中的应用要以基因Panel 和全外显子（约2 万个基因，目标区域占人类全基因组的1-2%）测序（WES）为主，检测目标为基因的蛋白质编码区点突变和微小的插入/缺失。全外显子与基因Panel 相比，其优势在于检测范围更大、更全面，而且可以发现新的癫痫致病基因，其缺点在于检测费用相对较高，检测周期相对较长。
儿童癫痫临床基因检测的阳性率目前约为35-55%，其中基因芯片约为5-10%，二代测序约为30-45%，约有一半左右的儿童癫痫仍找不到明确的病因。随着二代测序检测成本的不断降低、数据分析技术和知识库的不断完善，全基因组测序（WGS）将会替代基因芯片和全外显子测序，成为癫痫临床基因检测的主流方法, 全基因组测序不但能同时检测CNV、点突变和小的插入/ 缺失，而且能检测到基因组非编码区的致病变异。
儿童癫痫基因检测的意义主要体现在以下几个方面：
❶ 可为患儿提供准确诊断，缩短就医周期并有利于及时采取治疗措施；
❷ 可作为临床医生准确选用现有抗癫痫药物的依据：例如KCNQ2 基因突变导致的癫痫性脑病就可以采用瑞替加滨（Retigabine）进行治疗，而SCN1A 基因突变导致的Dravet 综合征可采用丙戊酸和氯硝西泮或生酮饮食进行治疗，并且要避免采用拉莫三嗪、卡马西平或奥卡西平；
❸ 可为新的抗癫痫药物开发和精准治疗提供靶标，虽然多数基因突变导致的癫痫尚无针对性治疗药物，但可以针对性的开发新的治疗药物；
❹ 可作为遗传咨询和产前诊断的依据，避免严重的癫痫性脑病患儿的出生。
文/
上海市儿童医院 副研究员 兰小平
上海市儿童医院 主任医师 陈育才
编辑/寸寸
图片来源于网络
上海市科委科普项目资助
（项目编号18dz2307100）
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