心房颤动(AF)是临床上最常见的一种心律失常， 其发病率随年龄的增长而急剧增长。在65岁以下的 成年人中AF的发病率接近1％，而在65岁以上则高 达5％以上。AF的发病率逐年增加，且可以诱发或 加重心力衰竭，影响患者的生活质量，甚至引起血 栓栓塞并发症，可使总死亡率增加2倍。目前的研 究表明，肾素－血管紧张素系统(RAS)可能在AF电 重构和结构重构中发挥关键作用，应用血管紧张素 转换酶*制剂抑**/ 血管紧张素II 受体阻滞剂 (ACEI/ARB)阻断RAS可能逆转心房重构，从而预防 AF的发生。本文就RAS促AF发生发展机制及 ACEI/ARB应用进行综述，并寻找治疗房颤的新思路。
1 肾素－血管紧张素系统在房颤发生发展中的作用
体内血管紧张素II(AngII)在正常情况下主要产 生于RAS系统。近年来发现心血管系统存在着自身 的RAS系统，能以自分泌、旁分泌形式调整血流量 和血管紧张性。心房组织局部RAS系统的作用主要 与心肌纤维化密切相关，其主要活性成分也是AngII。
1 .1 AngII对心房结构重构的影响
研究发现90％ 的房颤患者患有心血管疾病，可导致心脏压力和容量负荷的改变，从而使心房扩大及心肌牵张力增加， 而心肌牵张力增加可促进局部AnglI的水平升高。因此，已存在的心脏疾病可刺激心房的AngII水平升高 导致成纤维细胞增殖和细胞间质胶原聚集，其结果是心肌纤维化。心肌纤维化可进一步促进房颤的发生发展，纤维化可将彼此联系的心房肌细胞隔离，导致细胞间传导的不均一性，有利于房颤的产生与 维持。相关研究发现心房纤维化的进展与心房 AngII水平升高密切相关，同时细胞外信号调节激酶 1(ERK－1)和细胞外信号调节激酶2(ERK－2)的表达 及活化增加。这表明伴有心血管疾病时为AngII的激 活可提供一个促心律失常发生的“形态学底物”，这 种结构的改变有助于AF的发生。如果AF发生时已 存在心房的纤维化，AF本身可增加胶原的聚集及加 重组织纤维化，这就形成恶性循环，使AF易于维持 及持续发展。大量的实验数据及组织学研究证实， AF时心房纤维组织显著增加，特别是在永久性AF患者中，组织结构发生显著变化的同时，伴有ACE、 ERK－l和ERK－2表达的增加，免疫组织染色证实 ERK－1和ERK－2表达的增加来源于成纤维细胞。 Tsai等研究证实，AngII可通过STAT3途径介导心 房结构重构。总之，心房AngII可诱导细胞凋亡、细 胞间质胶原聚集和心肌肥厚，这一系列改变导致心房结构发生变化，心房结构变化导致心房组织传导速度下降并出现传导的不均一性，易形成折返性心 律失常并使AF持续维持。
1.2 AngII对心房电重构的影响
AngII对短期的心房 电重构有直接作用，Nakashima等观察AngII、卡 托普利及坎地沙坦对快速心房起搏犬(起搏2 h)心 房有效不应期(AERP)的影响，与对照组比较，AngII 使AERP显著缩短，卡托普利及坎地沙坦抑制AERP 的缩短，且停止起搏后，AngII组AERP恢复时间显 著延长，提示AngII可促进心房的电重构而卡托普利 及坎地沙坦可抑制心房的电重构。AngII可通过增加 L－钙通道α1C亚单位表达促进钙内流，钙内流增加可 加重AF早期细胞内钙超载，细胞内钙超载是心房电 重构的离子基础；而抑制AngII活性可减轻细胞内钙 超载，从而减轻心房的电重构。Chen等研究发 现AngII对起源于肺静脉的期前收缩有诱发作用，诱 导延迟后除极及增加自律性，而氯沙坦可拮抗AnglI 引起的上述电生理特征的变化。Chen等进一步研究 从快速心房起搏6周犬肺静脉分离出的心肌细胞的 电生理特征，在40％的心肌细胞中出现自发起搏活 动，与对照组比较，从快速起搏犬分离出的心肌细胞自发起搏活动明显增快，同时发现这些细胞离子通道电流发生一系列变化，慢内向电流及瞬时外向电流减少，而瞬时内向电流和起搏电流增加。进一 步观察发现AngII可增加延迟后除极的幅度及自发 起搏的频率，而氯沙坦可抑制AngII的上述电生理作 用。ACEI/ARB抑制心房电重构的可能机制包括： 减轻心房的牵张力，稳定电解质浓度，对离子电流 的作用，减轻细胞内钙超载。
1 .3 AngII及其拮抗荆对细胞电生理的影响
AngII 可增加心肌复极离散度，这种促心律失常效应可用 其对心肌离子通道的不同作用来解释。AngII对L及T型钙通道电流(ICa－L,ICa－T)有调控作用，AngII增加 大鼠心室肌细胞膜ICa－L，AngII通过PKC途径增加 ICa－L；AngII亦可增加心室肌细胞膜ICa－T。AngII对 钾通道电流也有调控作用，在豚鼠心室肌细胞，30 nmol/L AngII可减少缓慢延迟整流钾电流(Iks)和 ATP敏感性钾电流(IkATP)而增强快速延迟整流钾电 流Ikr；而Zankov等研究AngII对豚鼠心房肌的研 究发现AngII增强Iks。从以上结果看，AngII对Iks的 作用似乎有矛盾。
分析其可能原因为：(1)在两个不同的实验中，从Ik 中分离Ikr及Iks的方法不同；(2)心肌细胞取材部位不 同，与 AngII结合的AT1受体在心房肌细胞及心室肌 细胞的信号传导可能存在不同，因AngII对心房肌细 胞AT1受体有较强的结合力。在大鼠心肌细胞， AngII可减少瞬间外向钾电流(Ito)并延长心肌细胞 动作电位时程(APD)，其通过与AT2受体结合激活 丝氨酸/苏氨酸磷脂酶2A发挥作用。关于AngII对 Ikur的作用，有关的研究支持AngII对Ikur无明显影响。
根据化学结构、与受体的结合力及药代动力学 特征的不同，有五种ARB(坎地沙坦、依普沙坦、 依贝沙坦、氯沙坦及其活性代谢产物E3174)对心脏 钾通道的作用进行了研究。氯沙坦、坎地沙坦及依 普沙坦治疗剂量的血药浓度在0.2～4.5μM。在小鼠 的成纤维细胞，0.1～1μM氯沙坦、E3174、坎地沙 坦及依普沙坦可阻滞hKvl.5通道(Ikur)的表达。依 贝沙坦在0.7～1.1μM可阻滞hKvl．5通道(Ikur)，其 对hKvl．5通道表现出高亲和力而阻滞效率低，因 依贝沙坦对hKvl.5通道的最大阻滞率为30％。依 贝沙坦、坎地沙坦及依普沙坦在治疗浓度时对 Kv4.3 通道(Ito) 有阻滞作用。坎地沙坦对 Kv7.1+minK通道(Iks)有较强的阻滞效果，0.1μM坎 地沙坦对Kv7.1+minK通道的阻滞率达60％，而依贝 沙坦达到此阻滞效率需500μM，其浓度远远高于治 疗浓度范围。
不同的ARB对Kv11.1通道(Ikr)有不同的作用效 应。1μM氯沙坦和依普沙坦抑制Kv11.1通道(I kr)尾 电流而坎地沙坦及E3174可增强I kr峰电流及尾电流， E3174对Ikr的作用被分离的豚鼠心室肌验证；依贝 沙坦的浓度需达到100 μM才能阻滞Kv11.1通道 (Ikr)。通常心血管药物及非心血管药物对 Kv11.1通道比其它心肌钾离子通道有较高的结合 力，这是因为Kv11.1通道结构中有两个芳香族基团 (Y652及Y653)，可以与药物上特定的芳香族基团结合。过度阻滞Kv11.1通道可引起心室肌细胞APD过 度延长而导致尖端扭转性室速。这个结果的发现促使人们更加深入的研究不同ARB的分子结构与 Kv11.1通道结合力的关系，以期探索更加安全有效 的药物。从以上结果可得出两个结论。一是不同的 ARB对心肌复极钾通道没有共同的作用效应，不同的药物对每一种通道阻滞的浓度、电压及时间依赖性各不相同；二是在治疗浓度时依贝沙坦选择性的 抑制hKvl.5(Ikur)和Kv4．3通道(Ito)而对Kv11.1(Ikr) 和Kv7.1+minK通道(Iks)无影响，只有在高于治疗浓 度时对Kv11.1和Kv7.1+minK通道有阻滞作用。以上 实验表明，AngII影响离子通道、APD及冲动的传播， 有利于折返的形成，导致折返性心律失常的形成及 维持。ARB可以通过抑制复极钾电流而抑制心房的 急性电重构。在治疗浓度时ARB可抑制Ikur和Ito， 而Ikur仅存在于心房肌细胞且Ito在心房占优势，可作 为治疗AF的新的靶点。
2 抑制肾素一血管紧张素系统对房颤的干预作用
实验研究证实应用ACEI/ARB可抑制ERK－1/2 的磷酸化，抑制胶原表达，减轻心房纤维化，抑制 心房结构及电重构，降低AF的诱发率，且ACEI和 ARB的作用效果相似。几个临床试验的回顾性分析 结果支持ACEI/ARB对AF有干预作用。这些试验结 果为进一步研究ACEI/ARB对AF的治疗作用提供 了重要依据。主要包括以下临床试验：
2.1 一级预防干预试验
最近，几个大规模临床随机 试验证实对AF进行一级预防干预是可行的。在 LIFE研究中，比较氯沙坦和阿替洛尔对高血压合并 左室肥厚患者预防发生房颤的干预作用，氯沙坦组 AF的年发生率减少30％，且氯沙坦可减少伴有AF 的高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率并降 低脑卒中的危险性。在SOLVD研究中，观察依那普利对左室功能障碍患者AF发生率的干预作用， 随访3年，与安慰剂组比较，依那普利使左室功能 障碍患者AF发生率下降60％。在Val－HeFI研究中， 缬沙坦使心力衰竭患者的AF发生率下降33％。 在VALUE研究中，比较缬沙坦与氨氯地平对合并心血管高危因素的高血压患者发生房颤的干预作用， 随访4年，缬沙坦组显著降低AF发生率。Jibrini 等[20]应用Meta分析得出ACEI/ARB对预防AF的发 生是有效的，特别是对高血压伴有左室收缩功能障 碍及左室肥厚的患者，发生AF危险下降26％。由以 上试验可知，对易发AF 的高危患者，应用 ACEI/ARB预防房颤的发生是有效的。
2.2 二级预防干预试验
在CHARM研究中证实，AF 是慢性心力衰竭患者的高危因素，而坎地沙坦可改 善合并AF慢性心衰患者的预后心。Yin等观察 ACEI/ARB联合胺碘酮对孤立性阵发性AF患者干 预AF复发的作用，177例孤立性阵发性AF患者随机 分为胺碘酮组，氯沙坦+胺碘酮组，培哚普利+胺碘 酮组，随访24月，氯沙坦+胺碘酮组及培哚普利+胺 碘酮组较单纯胺碘酮组AF复发率显著降低，氯沙坦 +胺碘酮组及培哚普利+胺碘酮组组间比较差异无 统计学意义；氯沙坦+胺碘酮组及培哚普利+胺碘酮 组左房内径较单纯胺碘酮组显著缩小。以上结果表 明ACEI/ARB可抑制左房的扩大，ACEI/ARB联合胺 碘酮可有效降低阵发性AF患者复发率。GISSI－AF 研究中，1402例伴有心血管疾病的AF患者，在给予 AF治疗的基础上，随机分为缬沙坦组及安慰剂组， 随访1年，缬沙坦组显著降低AF复发率。 Kawamura等对125例阵发性或持续性AF患者，随 机分为苄普地尔治疗组和苄普地尔+ACEI/ARB治 疗组，随访1年，苄普地尔+ACEI/ARB组AF的复发 率显著低于苄普地尔组。由以上试验可知，对AF 患者，应用ACEI/ARB可有效降低房颤的复发率。
3 展望
为了减少AF的发生率，最有效的手段是对高危 患者进行一级干预预防。对大多数老年AF患者；多数抗心律失常药物的应用受到限制，耐受性差或长期应用效果差。因此，给予药物逆转潜在的心脏病是一种可供选择的有希望的治疗手段。根据循证医学的证据，对心力衰竭、心肌梗死后左室功能障碍、 高血压心脏病患者，给予ACEI/ARB对AF进行一级干预预防是有效的，ACEI/ARB可减少AF的发生率 及预防AF并发症的发生。然而，目前缺乏大规模前 瞻性双盲试验的证据并且没有有力的临床证据支 持单独应用ACEI/ARB治疗AF。当前进行的临床试 验有助于理解ACEI/ARB在AF治疗中的重要价值， 但ACEI/ARB治疗AF的机制还不清楚，有待进一步 基础研究的进展来解释其机制。ACEI/ARB可能通 过干预心房的重构而发挥抗心律失常作用，其对细胞膜离子通道的直接作用或许发挥重要作用。进一 步揭示ACEI/ARB对心房重构及细胞离子通道的作 用将有利于揭示其抗AF作用机制。在不久的将来， ACE/ARB可望成为治疗AF的一线药物。
作者：李广平 代建军