▎药明康德/报道
一片常见的阿司匹林泡腾片只有0.5克。那么通过27步反应得到百克级产物有多难？
长路线全合成化学反应宛如一场环环相扣的急行军。27步反应的收率限制不是简单相加，而是直接以相乘的方式累积。因此当合成步骤超过10步且不断攀升，制备百克级产物便是“一件大事”。
如果要完成27步反应，得到150克产物，需要多久？常规答案是4个月。但在药明康德的武汉RSD化学服务部团队，优秀的化学家们将这个答案改写为不到1个月。在近期一个项目中，化学服务部以极限思维挖掘合成化学放大平台的潜力，成功缩短药物研发生产周期，帮助客户将药物从临床前研发向临床阶段推进。
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极限方法：Plan B齐头并进，99%纯度使命必达
不到1个月要完成27步反应，就意味着平均每天都要向前推进一步，没有任何反复回旋的余地。开弓没有回头箭，时间线就是生命线。
那么为何化学反应的放大是一件难事？通常来说，影响化学反应的因素很多，包括反应动力学、热力学、物性变化、系统传热等。当原料同比例放大，限制因素可能也会呈几何级数放大，从而影响到产品的产率和纯度。此次项目即面临这样的问题。研究人员发现，按照原定的放大路线，有一步关键反应在10克规模时收率在40%左右；但放大到100克时，收率只有10%左右。
除了技术层面的挑战，时间有限也是横亘在团队成员面前的重大挑战。但不论时间如何紧迫，立项之初团队便建立了计划详细的开题报告。药明康德拥有全球规模最大的化学研发服务团队之一，每天进行逾7,000个化学反应，依靠丰富的知识储备，团队根据化合物和合成路线特性进行风险预判并提出解决方案。因此，研究人员在短时间内确定了多条Plan B合成路线。
由于时间紧、合成量大，该项目特别采用多条反应路线并行。理想化的反应路线优势应当包括：原料易得、没有未知异构体、收率翻倍，并且最终缩短纯化流程。而正是凭借着其中一条Plan B路线，研究人员将收率提升了一个档次，保障了项目的顺利交付。项目完成之后，团队也在结题报告中将所有经验和教训及时复盘：“客户的要求是实现98%的合成产物纯度，而我们最后实现了99%的纯度，这是我们提交给客户的质量保证。”
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极限执行：化整为零，24小时创造奇迹
人的左手与右手，形状、结构相同，却方向相反。化学合成中，也存在两种旋光性相反、分子量相同的异构体产物；一旦二者混合，就会降低产品光学纯度。通常情况下，小试能顺利得到光学纯度达标的产品；一旦进入放大，消旋副产物常常难以控制。因此，能否消除反应中的“不速之客”，对放大反应而言尤其重要。
在这个非常具有挑战性的项目中，有一步关键反应小试顺利过关，但中试却产生了消旋副产物，且无法纯化。研究人员发现通过严格控制反应温度和时间，平行小试可以避免副产物！此时，一个化整为零的方案浮出水面。团队做了一个大胆的决定——将百克级中试拆分为多批次平行小试，只有这样才能最大限度利用每一批珍贵的原材料，并保证反应收率！
这个决定不仅意味着巨大的投入和努力，背后更是所有人挑战难度的决心，以及针对客户具体要求而体现的灵活度。负责该环节的实验室所有成员均自愿加入了中试工作，在12月冰雪隆冬的严寒中，实验室依然热火朝天。最终，从发现问题，到解决问题，再到完成放大仅用时24小时，大大短于行业的常规平均用时。
化学服务部高级副总裁董径超博士表示：“在医药研发服务领域，化学反应的成功放大至关重要。极限需求并不常有，但我们需要将极限思维融入血液之中，不断挑战极限乃至超越极限。希望团队成员以丰富的经验和扎实的合成技术，不断打磨化学合成放大平台，为客户赋能，帮助更多新药、好药上市造福病患。”