编者按：胰岛素制剂的更新换代依托科学技术的创新。创新型胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素兼顾空腹及餐后血糖控制，但区别于以往的双时相胰岛素，德谷门冬双胰岛素制剂无色澄清，使用前无需混匀，大大简化了2型糖尿病患者的用药。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》肯定了德谷门冬双胰岛素可为2型糖尿病患者带来的临床获益，将其作为起始胰岛素治疗的选择之一。那么，德谷门冬双胰岛素是如何实现胰岛素制剂的卓越创新？其可为2型糖尿病患者带来哪些临床获益呢？下面，让我们共同走近德谷门冬双胰岛素。
卓越创新：德谷门冬双胰岛素开启控糖“澄清时代”
科学技术的创新引领了胰岛素的研发历程。百年来，胰岛素制剂经历了从动物胰岛素、人胰岛素，到胰岛素类似物的革新。从作用时间来看，短效胰岛素、中/长效胰岛素分别提供餐时和基础胰岛素的补充，预混胰岛素则更能满足生理性胰岛素的需求，同时补充餐时和基础胰岛素。预混胰岛素均是由单一活性成分的游离态及其与精蛋白的结合态组成，在制剂中为混悬液，使用前需要充分震荡混匀，需室温下在手掌之间水平滚搓胰岛素笔芯10次，接着上下颠倒10次，直至药液呈均匀白色的雾状为止。若混匀不充分，容易造成胰岛素注射浓度不稳定，导致吸收不稳定，不利于血糖的平稳控制。但患者对于胰岛素混匀的方法却知之甚少[1] 。
直到2019年，双胰岛素在中国上市，区别于已有的胰岛素，双胰岛素是胰岛素制剂的一个新品类。德谷门冬双胰岛素是全球首个可溶性双胰岛素，由70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素组成。无论在制剂中还是皮下注射后，德谷门冬双胰岛素的两个组分均独立存在，互不影响，发挥各自的控制空腹及餐后血糖的作用[2]。德谷胰岛素在制剂中以可溶性双六聚体形式存在，皮下注射后双六聚体结合成多六聚体长链，缓慢释放出胰岛素单体，单体吸收入血后与白蛋白结合。德谷胰岛素平稳无峰，可持续发挥作用长达42小时，平稳控制空腹血糖。门冬胰岛素在制剂中为单六聚体，注射后可迅速吸收入血，提供餐时胰岛素分泌峰值，发挥降低餐后血糖的作用。尺寸排除色谱法提示，无论是制剂中还是皮下注射后，德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分均独立存在[2]。
在糖尿病患者中，检测德谷门冬双胰岛素达稳态时的葡萄糖输注率，也证实德谷门冬双胰岛素的基础和餐时组分各自发挥独立的降糖作用，实现“双相单峰”（图1）[3]。正是德谷门冬双胰岛素的两组分各自独立，使其可以合成作为可溶性的胰岛素制剂，无色澄清，不浑浊，因此，使用前不需要混匀，使用简便[4]。
图1. 德谷门冬双胰岛素的基础和餐时组分各自发挥独立的降糖作用
赋能国人：德谷门冬双胰岛素兼顾空腹和餐后血糖控制
β细胞功能障碍是2型糖尿病发病的核心病生理机制之一[5]。研究发现，无论在糖耐量受损还是2型糖尿病患者中，与高加索人群相比，亚洲人群的胰岛素分泌功能均更差[6]。随着病程延长，胰岛素分泌功能进一步衰退，往往需要胰岛素治疗[5]。2020年糖化血红蛋白监测网数据显示，中国2型糖尿病患者18.5%仅有空腹高血糖，43.1%仅有餐后高血糖，38.4%空腹及餐后血糖均增高（图2）[7]。由此看来，超过80%的中国2型糖尿病患者餐后血糖增高。对于中国2型糖尿病患者来说，只控制空腹血糖远远不够，需要兼顾空腹和餐后血糖的降糖策略。
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]首次将德谷门冬双胰岛素写入指南，并将其作为新的胰岛素制剂类别，写入胰岛素治疗路径中。指南明确指出，目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素，并将德谷门冬双胰岛素作为胰岛素起始治疗方案之一。
图2. 多数中国2型糖尿病患者餐后血糖增高
仅空腹高血糖（FPG≥7mmol/L、2hPPG<11.1mmol/L）；
仅餐后高血糖（FPG<7mmol/L、2hPPG≥11.1mmol/L）;
空腹及餐后高血糖(FPG≥7mmol/L、2hPPG≥11.1mmol/L)
循证验证：德谷门冬双胰岛素的临床优势
BOOST China（NN3598）研究
BOOST China（NN3598）研究[9]是一项3期、开放标签、随机、治疗达标研究，由杨文英教授牵头，全国40家中心参与，共纳入既往胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人2型糖尿病患者543例，以2:1比例随机分为德谷门冬双胰岛素BID±二甲双胍治疗或双时相门冬胰岛素30 BID±二甲双胍治疗，评估德谷门冬双胰岛素与双时相门冬胰岛素30治疗中国成人2型糖尿病的有效性和安全性。
既往胰岛素治疗方案包括餐时胰岛素（0.4%）、预混胰岛素或自混胰岛素（80.1%）及基础胰岛素（19.6%）治疗。原每日一次胰岛素治疗的患者，将之前每日胰岛素总剂量1:1拆分到早、晚餐前；原每日两次胰岛素治疗的患者，以相同剂量转换至早、晚餐前。
早、晚餐前血糖4.0~5.0 mmol/L为目标调整用药剂量。治疗26周后，德谷门冬双胰岛素组患者平均HbA1c自基线时8.3%下降至6.95%，较预混胰岛素治疗达到非劣效。德谷门冬双胰岛素组患者平均空腹血糖水平自基线时9.1 mmol/L下降至6.07 mmol/L，较预混胰岛素组更优（估计治疗差异为-1.42 mmol/L，95%CI：-1.74~-1.10，P＜0.0001，图3）。9点血糖谱显示在早餐前/后、晚餐前、凌晨4点，德谷门冬双胰岛素组的平均血糖值均显著低于预混胰岛素组。德谷门冬双胰岛素组患者9点血糖谱的平均值也显著优于预混胰岛素组（估计治疗差异-0.40 mmol/L，95%CI：-0.69~-0.11，P=0.007）。
确证性低血糖事件发生率为2.37事件/患者年，发生率较预混胰岛素组低43%；夜间确证性低血糖事件发生率为0.35事件/患者年，较预混胰岛素组低47%（图4）；德谷门冬双胰岛素组患者无严重低血糖事件发生。德谷门冬双胰岛素治疗组患者实现安全达标（HbA1c<7%且无低血糖）的比例更高（42.4% vs. 26.4%，P<0.0001）。
图3. 与预混胰岛素治疗相比，德谷门冬双胰岛素治疗空腹血糖控制更优
图4. 与预混胰岛素治疗相比，德谷门冬双胰岛素治疗低血糖发生率更低
总结
德谷门冬双胰岛素可兼顾空腹和餐后血糖控制，是符合中国2型糖尿病患者血糖特点的降糖治疗选择。德谷门冬双胰岛素无色澄清，使用前无需混匀，应用更为简便；在降糖疗效方面，同时降低空腹和餐后血糖，有效改善HbA1c水平；在安全性方面，低血糖发生率也更低。德谷门冬双胰岛素开启控糖“澄清时代”，助力中国2型糖尿病患者实现血糖达标。
参考文献：
[1] 纪立农,等.中华糖尿病杂志. 2017, 2(9):79-104
[2] Havelund S, et al. Pharm Res 2015;32(7):2250–8
[3] Heise et al. Diabetes Ther 2014;5:255–65
[4] 德谷门冬双胰岛素注射液说明书
[5] Saisho Y. J Clin Med. 2014 Aug 14;3(3):923-43
[6] Yabe D, et al. Curr Diab Rep. 2015 Jun;15(6):602
[7] Liu G, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Nov 27;13:4651-4659
[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409
[9] Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660