关键词： #PROTAC #临床前 #开发难题 #PKPD #动物实验

01 PROTAC的开发现状

靶向蛋白质降解（TPD）是一种新兴的治疗方法，因其在治疗上可以调节传统小分子难以靶向的蛋白质而备受关注。目前，全球尚无PROTAC药物获批上市，不过自从首次报道了利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白的PROTAC分子概念以来的20年里，TPD已经从学术界转移到工业界，许多公司已经启动了临床前和早期临床开发的计划。从2019年第一批PROTAC分子进入临床试验至今，已有 19 个PROTAC 药物处于临床或申报临床阶段，3 个处于I/II 期临床，13 个处于I 期临床。

一种技术的崛起，意味着技术创新“发动机”角色的诞生，营造起“热带雨林式”的创新生态。

PROTAC技术的不断成熟，吸引了许多公司和资本进入这个领域。海外布局PROTAC赛道的代表性公司有Arvinas、C4 therapeutics、Cedilla therapeutics、Vividion therapeutics、Cullgen、Kymera等生物技术公司，还有诺华、BMS、安进等制药巨头也纷纷加入其中。国内的药企也不落后，并有可能赶超海外药企的领域。据药融云数据统计，国内布局PROTAC技术的药企已超过20家，不仅有biotech，还有big pharma。老牌上市药企海思科和创新药物龙头企业百济神州不约而同地布局了BTK PROTAC，跻身口服PROTAC领域第一梯队。专注于肿瘤尤其是前列腺癌以及代谢类疾病的Bio-tech企业海创药业异军突起，基于其在前列腺癌领域的深度布局而开发了AR PROTAC。其他药企还有凌科药业、分迪科技、美志医药、江苏恒瑞、开拓药业、成都先导、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、石药集团、嘉兴优博、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、鲁南制药等。具有PROTAC开发平台的CRO公司有药明康德、康龙化成、美迪西等。

疾病的本质是细胞功能的障碍，新技术的崛起，意味着打破障碍指日可待。

但开发道路险阻漫长，唯有攻坚克难，才能冲破束缚，直上临床。

02 PROTAC技术的临床前疑惑

在PROTAC进入临床之前，人们存在诸多疑问，它们会有像药物一样的特性吗？它们在人类身上安全吗？它们会像预期的那样对目标蛋白起作用吗？他们对患者会有理想的治疗效果吗？等等。而这一系列提问需要临床前研究来回答，只有通过体外和动物实验筛选得到临床最具潜力的安全有效的化合物的前提下，才可以用在人身上做临床研究！

相较于技术上已经实现PROTAC介导降解的靶标，现阶段能够进入临床研究的依然非常有限。科学家们也一直在解决protac技术的临床前难题，推动protac行业临床前开发的重大突破：

1. 口服生物可利用降解剂

2. 在临床前研究中穿过血脑屏障的降解剂

3. PROTAC 生物与药理学

> 二元/三元复合物的形成

• 生化和生物物理测定
• 生化结合试验（TR-FRET、AlphaScreen、FP等）
• 生物物理结合测定（SPR、TRIC/MST、DSF）

> 细胞检测

• POI/E3 目标参与分析 (NanoBRET)
• POI-E3 三元复合物形成测定（NanoBiT、NanoBRET）

4. 目标泛素化和降解

> 体外测定

• 目标泛素化（IP-WB、NanoBRET 或 TR-FRET）
• 目标降解测定（HiBiT、ICW、ELISA、AlphaLISA、TRFRET、全自动Digital Western Blot）

> PKPD和动物疾病模型评估

传统的PK、PD模型可能不适用于PROTAC技术，PROTAC的催化特性以及相对复杂的三联体结构，可能使得组织分布不遵循传统的pH分布理论，还有可能出现靶点介导的药物处置现象导致PK/PD复杂化，但因目前相关的体内试验较少，还没有建立出针对PROTAC技术应用的的PK、PD模型。

03 展望未来

PROTAC作为药物研发的一个前沿技术在过去的几年中已经成为一种关键的治疗方式。最近，通过I期和II期临床试验中的阳性结果，也让我们看到了PROTAC在肿瘤和其它疾病中巨大的治疗潜力。PROTAC可布局的靶点广阔，市场巨大，相信随着该技术的不断进步和完善，PROTAC可以成为像小分子*制剂抑**、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法，使更多的疾病患者从中受益。

为了给行业一个清晰的认识，药融圈与ProteinSimple联合主办， 5月17日14:30 在药融云端直播 “看透疾病本质，回归开发难题，PROTAC的临床前研究难不难？”， 邀请该领域的专家和领导者们深入探讨如何应对就临床前向临床转化开发中关键挑战和机遇，包括降解剂选择性的优化、物种差异、生物利用度和PK/PD等关键问题，以期为克服这些挑战为确保临床研发在2022年及未来的安全性、有效性和效力提供参考。关注药融圈即可观看直播：

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ProteinSimple是美国纳斯达克上市公司Bio-Techne集团（NASDAQ:TECH）旗下行业领先的蛋白质分析品牌。我们致力于研发和生产更精准、更快速、更灵敏的创新性蛋白质分析工具，包括蛋白质电荷表征、蛋白质纯度分析、蛋白质翻译后修饰定量检测、蛋白质免疫实验如Western和ELISA定量检测蛋白质表达等技术，帮助疫苗研发、生物制药、细胞治疗、基因治疗、生物医学和生命科学等领域科学家解决蛋白质分析问题，深度解析蛋白质和疾病相互关系。

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