孕激素治疗患有复杂性不典型增生的肥胖女性：左炔诺孕酮宫内节育器与全身治疗
背景： 尽管子宫切除术仍然是复杂非典型增生的标准治疗方法，但想要生育或不适合手术的患者可能会选择孕激素治疗。然而，与全身治疗相比，左炔诺孕酮宫内节育器在治疗复杂性不典型增生方面的有效性尚未得到充分研究。
目的： 我们试图研究对于患有复杂性不典型增生的女性，使用左炔诺孕酮宫内缓释装置进行局部孕激素治疗与全身孕激素治疗之间的治疗反应差异。
方法： 这项单机构回顾性研究调查了 2003 年至 2018 年间接受孕激素治疗的复杂非典型增生女性。通过随后活检的组织病理学评估治疗反应。对左炔诺孕酮宫内缓释装置和全身治疗进行比较，对癌症的完全反应和进展进行时间依赖性分析。使用倾向评分逆概率治疗加权模型来创建加权队列，该加权队列根据治疗类型而有所不同，但在其他特征方面相似。进行交互项分析来检查身体习惯对治疗反应的影响，并采用中断时间序列分析来评估治疗模式的变化是否与结果随时间相关。
结果： 共有 245 名患有复杂非典型增生的女性接受了孕激素治疗（左炔诺孕酮宫内节育器 n = 69 和全身治疗 n = 176）。平均年龄和体重指数分别为 36.9 岁和 40.0 kg/m2。在患者层面分析中，接受左炔诺孕酮宫内节育器治疗的女性的完全缓解率较高（78.7% vs 46.7%；调整后的风险比为 3.32；95% 置信区间为 2.39–4.62），且进展的可能性较低与接受全身治疗的患者相比，癌症发生率（4.5% vs 15.7%；调整后风险比，0.28；95% 置信区间，0.11-0.73）。特别是，与全身治疗相比，III 级肥胖女性从左炔诺孕酮宫内缓释装置治疗中获得的完全缓解相对获益更高：III 级肥胖，调整后风险比 4.72，95% 置信区间 2.83–7.89； I-II 级肥胖，调整后风险比 1.83，95% 置信区间 1.09-3.09；和非肥胖者，调整后的风险比为 1.26，95% 置信区间为 0.40–3.95。在队列水平分析中，肥胖率在研究期间有所增加（77.8%至88.2%，相对增加13.4%， P =.033） 2007 年之后，左炔诺孕酮宫内节育器的使用显着增加（6.3% 至 82.7%，增加 13.2 倍， P < .001），两者同时存在达到完全缓解的女性比例更高（32.9% 至 81.4%，增加了 2.5 倍， P = .005）。
结论：我们的研究表明，对于选择非手术治疗的复杂非典型增生女性，尤其是病态肥胖女性，使用左炔诺孕酮宫内节育器进行局部治疗可能比全身治疗更有效。研究期间治疗模式的转变，即增加左炔诺孕酮宫内节育器的使用，也导致了完全缓解率的提高，尽管肥胖率有所增加。
介绍：
子宫内膜增生症包括一系列以子宫内膜腺体过度增殖为特征的病理诊断，可能是子宫内膜癌的前兆病变，特别是在存在核异型性的情况下。复杂性非典型增生 (CAH) 代表最高风险类别； 估计有 29% 进展为子宫内膜癌，超过 40% 在子宫切除术时发现患有子宫内膜癌。 组织学上，子宫内膜增生根据进展为癌症的风险进行分类。 1994年世界卫生组织（WHO）传统分类系统根据结构复杂程度和核异型性将子宫内膜增生症细分为4类。女性暴露于高水平的非对抗性雌激素中，如脂肪组织中雌激素生成过多而继发的肥胖症。
子宫切除术仍然是 CAH 女性的金标准确定性治疗策略；然而，对于希望未来生育的年轻女性或不适合手术的女性，孕激素治疗可能是一种替代选择。 在正常子宫内膜中，孕激素会拮抗雌激素刺激并诱导分泌分化；然而，增生情况下的治疗效果也可能继发于撤退性出血期间肿瘤前组织的凋亡和脱落。孕激素可以通过口服或肌内制剂全身给药，也可以通过宫内节育器局部给药。目前缺乏孕激素治疗子宫内膜增生的最佳途径的数据，特别是肥胖女性的数据。
左炔诺孕酮宫内缓释器 (LNG-IUD) 最初于 2000 年在美国被批准用于避孕，但此后其非避孕益处已扩大其使用适应症。 第一份关于使用孕激素分泌型宫内节育器治疗子宫内膜增生的报告于 1987 年在欧洲发表，比其在美国问世早了十多年。从那时起，几份小报告证明了 LNG-IUD 对子宫内膜增生的消退率有希望。然而，与口服给药相比，结果的差异尚未完全阐明。本研究的目的是检查 LNG-IUD 和全身孕激素治疗对于需要药物治疗的 CAH 女性的治疗反应差异。
评论
主要发现
我们的分析表明，与全身口服孕激素治疗相比，LNG-IUD 可提高完全缓解率并降低进展为癌症的可能性。这在病态肥胖女性中最为明显，LNG-IUD 完全缓解的可能性是她们的 4 倍以上。此外，在日益肥胖的人群中，治疗范式转向增加 LNG-IUD 的使用，从而提高了总体完全缓解率。
结果
现有的回顾性研究此前曾报道过 LNG-IUD 在 CAH 中取得了良好的效果，完全缓解率为 67% 至 100%，这与我们报告的完整回复一致87%。然而，当将 LNG-IUD 与全身治疗进行比较时，结果好坏参半。之前的几项研究证实了我们的发现，即 LNG-IUD 可以提高完全缓解率，但这些研究都没有将 LNG-IUD 与单纯 CAH 人群的全身治疗进行比较。此外，其他研究，包括最近对 CAH 和早期子宫内膜癌保留生育能力治疗的荟萃分析，发现 LNG-IUD 和口服孕激素治疗之间没有显著差异。但是，在这项荟萃分析中，仅2 项研究对 LNG-IUD 的完全缓解率做出了贡献，反映出该主题现有文献的缺乏。与我们的研究不同，针对肥胖的分析以前从未有过。总的来说，我们的研究在文献中添加了有关肥胖特异性孕激素对 CAH 影响的新信息。
研究假设
LNG-IUD 的优异治疗反应可能是由于孕激素直接释放到子宫内膜腔中的组织浓度较高。 52 mg LNG-IUD 每天向子宫内膜腔释放 20 μ g 左炔诺孕酮，并对接受口服孕激素治疗与宫内孕激素治疗的女性的子宫切除标本进行比较证明宫内节育器使用者的子宫内膜孕激素浓度高出许多倍。这也可以解释肥胖女性的相对获益较高的原因。
肥胖会影响类固醇激素的吸收、分布体积和新陈代谢，这可能导致肥胖女性与正常体重女性的药物效力不同。在一项关于肥胖女性口服避孕药功效的研究中，据报道，与非肥胖女性相比，肥胖女性的最大血清孕激素浓度较低，并且需要更长的时间才能达到稳定状态。即使使用 LNG-IUD，左炔诺孕酮的最大血清浓度虽然本身较低且约为纳克，但在肥胖女性中也较低。 因此，我们推测，与口服给药相比，由于子宫内膜孕激素浓度提高，LNG-IUD 的治疗效果可能会保留在肥胖女性中。
临床意义
我们最近的初步分析显示，在主要肥胖的 CAH 人群中，BMI 与孕激素治疗效果之间没有关联。但是，绝大多数人鉴于研究期限仅延长至2011年，且由于样本量的原因，治疗途径特异性分析受到限制。目前的研究发现，在 15 年的研究期间，LNG-IUD 和全身孕激素治疗之间的治疗反应存在显着差异，根据身体习惯而有所不同。
与全身孕激素相比，患者对药物治疗的依从性也可能是 LNG-IUD 明显优越的疗效的一个因素。除了宫内节育器脱落的罕见例外，LNG-IUD 放置可确保持续治疗，而全身口服孕激素则需要患者每天坚持治疗。无法回顾性评估药物依从性是本研究的主要限制。
此外，口服孕激素的副作用通常比 LNG-IUD 更显着，这可能会影响患者对治疗的依从性。特别是，考虑到肥胖与子宫内膜增生和癌症的关联，口服孕激素引起的体重增加值得关注。对 CAH 或子宫内膜癌的保留生育能力孕激素治疗时体重变化的回顾性分析发现，与口服方案相比，LNG-IUD 与体重增加较少相关，并且肥胖尤其是使用 LNG-IUD 的女性体重增加较少。几项高质量研究还报告称，与口服疗法相比，使用 LNG-IUD 治疗月经出血量较多的女性患者满意度更高。
优点和局限性
这项研究的优势在于仅对患有 CAH 的女性进行分析，因为之前的许多文献都包含了子宫内膜癌和/或其他类别增生的汇总数据。其次，据我们所知，这是针对 CAH 的最大的单一回顾性研究，将 LNG-IUD 与全身孕激素治疗进行比较，并检查身体习惯对治疗反应的影响。然而，与其他研究类似，我们的样本量相对较小，仅我们的研究无法提出明确的临床建议。最近的一项综述发现，只有一项随机对照试验比较了 LNG-IUD 和口服孕激素疗法，该试验仅纳入了 19 名患有 CAH 的女性；因此，这不足以就 LNG-IUD 和口服孕激素治疗 CAH 的疗效差异得出前瞻性结论。
虽然需要更大规模的前瞻性数据才能明确将 LNG-IUD 标记为 CAH 非手术治疗的一线治疗方法，但这项回顾性研究的统计严谨性仅包括 CAH 患者并使用 IPTW 分析来最大限度地减少群体间失衡的影响深刻地丰富了当前的现有文献。本研究评估BMI对治疗反应的影响也具有很大的临床实用性，因为肥胖女性患增生的风险很高；从我们的结果来看，BMI 似乎极大地影响了治疗反应。在世界范围内，肥胖症正在流行，而治疗模式的改变有利于 LNG-IUD（尤其是肥胖女性），有可能提高 CAH 的治疗率。
我们研究的局限性还包括回顾性和缺乏有关药物依从性或可能影响治疗选择和治疗过程的其他因素的信息。在全身治疗组中，有关剂量和治疗方案的信息有限，无法进行进一步的敏感性分析。此外，我们机构随着时间的推移，通过子宫内膜取样评估治疗反应的标准化随访不断发展，在研究期间早期诊断的患者可能有更多不一致的随访。这可能会导致交货时间偏差；然而，我们对 IPTW 模型的背景调整可能克服了这一限制。子宫内膜增生的病理诊断标准和分类也随着时间的推移而改变并不断发展。也未进行中央病理学检查，这可能会影响诊断和结果。最后，我们的分析还受到体重不足和体重正常女性样本量较小的限制，导致我们将她们分为非肥胖类别，这可能会限制这项研究对这些群体的普遍性。我们的数据对总体人群的普遍性也可能受到以下事实的限制：我们的大多数研究人群是西班牙裔且患有病态肥胖。
未来发展方向
前瞻性研究非常适合为不希望或不适合接受子宫切除术的女性提供更强有力的 CAH 治疗建议。目前正在进行一项 II 期前瞻性试验，以检验 LNG-IUD 在 CAH 中的有效性，并将有助于制定 CAH 治疗指南。目前还没有关于如何对获得完全缓解的妇女进行监测的标准方案。比较间隔监测策略的前瞻性研究有助于制定循证的随访指南。
我们的研究还表明，4 个月后，对 LNG-IUD 的治疗反应减弱。这意味着辅助药物，例如抗雌激素治疗（例如亮丙瑞林或来曲唑）、联合孕激素治疗或二甲双胍（被认为对子宫内膜具有抗增殖作用）可能与 LNG 联合使用。宫内节育器和值得未来的调查。此外，用于预测治疗反应的生物标记物的研究目前正在进行中，并有可能用于指导治疗方法和随访。
Progestin therapy for obese women with complex atypical hyperplasia: levonorgestrel-releasing intrauterine device vs systemic therapy - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube