激素在血液肿瘤的治疗当中应用非常广泛，在CAR-T细胞治疗当中也会经常应用，但很多患者及家属对激素的使用却存在很大疑问，担心激素会抑制CAR-T细胞的扩增导致治疗失败。事实真的是这样吗？那为什么在CAR-T治疗中还会用到激素治疗呢？面对大家的疑问， 高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院潘静主任 特别为各位患者和家属朋友们进行“ CAR-T细胞治疗需要谈激素色变吗？ ”主题分享，帮助大家认识和了解CAR-T治疗与激素的关系。
CAR-T治疗与激素的“相爱相杀”
CAR-T治疗第一步，首先要从患者或供者体内取出T淋巴细胞，然后在体外通过生物工程技术给T细胞装上一个可以杀死肿瘤细胞的“*器武**”，通过体外扩增大量生产这样的*器武**，最后将这些*器武**回输给患者，让它们能够杀死患者体内的肿瘤。
（图. CAR-T细胞治疗流程概述）
激素作为淋系肿瘤治疗的主要化疗药物，是血液肿瘤治疗中不可或缺的角色之一。在急性淋巴细胞白血病的诱导化疗方案中如VDLP、HR强化方案等，非霍奇金淋巴瘤的诱导方案如儿童的A、B、BB、CC方案及成人的CHOP、hyper-CVAD方案等。这是因为激素具有抑制免疫的作用，能够溶解T细胞抑制细胞免疫，溶解B细胞、抑制巨噬细胞作用来抑制体液免疫。而CAR-T细胞的来源就是T细胞，同样会受到激素的抑制和溶解。
01 CAR-T细胞治疗为什么还要用激素呢？
众所周知，CAR-T细胞治疗有一个重要的副反应就是 细胞因子释放综合征（CRS） 。CAR-T细胞进入人体内会对肿瘤细胞进行清除，与此同时，免疫系统被激活导致机体释放大量的细胞因子。当CAR-T细胞能够顺利清除肿瘤细胞时，炎症反应较低，细胞因子释放也较少，CAR-T细胞清除肿瘤细胞后也会被机体排出；但当T细胞功能存在问题或肿瘤恶性程度较大时，CAR-T细胞无法顺利清除肿瘤细胞，CAR-T持续大量扩增、细胞因子持续大量释放，就会造成严重的CRS反应。
（图. 严重的CAR-T反应-细胞因子释放综合征）
02 CAR-T细胞治疗时可能出现哪些CRS反应？
☆ CRS反应可以涉及肝脏、肺脏、心脏、皮肤、大脑、骨骼、肾脏等多器官损害，导致水肿、血氧下降、抽搐等症状，严重的CRS反应甚至可以威胁生命。
☆ CRS造成的血管扩张可能引起广泛的水肿，如肺水肿、脑水肿、*丸睾**水肿等，患者会出现口渴的临床症状。
☆ CRS还会引起肌酐、尿素氮、IL-6等的升高，导致急性肾功能衰竭。
☆ 另外，大量扩增的CAR-T还会引起骨髓噬血现象，引起铁蛋白升高，肝脾肿大，大量吞噬CAR-T细胞。此时CRS反应可能对患者生命造成严重威胁，应用激素治疗可以抑制免疫反应，防止免疫系统过度激活导致的细胞因子风暴，降低CRS反应程度。
幸运的是， CRS引起的脏器功能损害多为可逆性 ， 通过激素治疗后即可好转 ，但需要注意感染的预防，因为感染的治疗将与CRS的治疗形成矛盾，造成治疗非常困难。
03 国际指南和高博医学（血液病）北京研究中心`北京博仁医院的经验均支持激素的使用
国际权威指南——NCCN指南中建议，对于存在2级以上CRS反应的患者均推荐使用激素治疗。北京博仁医院潘静主任在实践中发现，激素可以良好的控制严重CRS反应，部分激素无法控制的CRS反应可以加用芦可替尼进行治疗。
（图. NCCN指南）
04 CAR-T治疗中其他用激素的场景
除了CRS反应的治疗外， 激素还可以在CAR-T治疗前使用控制肿瘤负荷，为CAR-T治疗采集创造时间 。但是需要注意的是，激素代谢速度较快，需要把握停疗后2-3天的窗口期（白细胞数在0.6以上）进行采集；同时需要与实验室紧密配合，密切监测细胞活性，做好提前回输准备；考虑加桥接化疗，防止CART扩增前肿瘤进展。另外， 激素还能够用于控制CAR-T扩增前的肿瘤进展，并且不影响后续CAR-T扩增 。
总的来说，在CAR-T治疗当中，使用激素可以控制肿瘤负荷给CAR-T细胞采集创造时机，能够抑制CAR-T扩增前的肿瘤进展，还能够良好的控制严重的CRS反应。但需要注意，激素应在明确出现CRS反应后使用，在CAR-T回输5天后使用激素对CAR-T的扩增通常不会造成不利影响。
提问&解答
1. 孩子CAR-T治疗后发热4天，白介素超过4000，第3天使用激素，是否影响CAR-T疗效？
潘静主任： CAR-T疗效除了受到激素使用的影响外，还与CAR-T产品质量有关。CAR-T回输后出现发热、白介素升高，说明已经出现CRS反应，可以使用激素治疗，后续给予缩脾、促进CAR-T扩增等治疗对CAR-T疗效有所帮助。
2. CAR-T治疗B细胞淋巴瘤/白血病4期长期生存率高吗？
潘静主任： 对于成熟B细胞淋巴瘤/白血病4期来说，肿瘤已经侵犯骨髓，应用CD19 CAR-T治疗长期生存率约为50%，序贯治疗的生存率略高。
3. CAR-T、移植后4、5个月，目前无排异，是否需要促排异？
潘静主任： 全相合移植在移植后通常排异程度较轻，加上免疫*制剂抑**的使用，造成目前无排异的状态。停免疫*制剂抑**可以帮助CAR-T细胞扩增，CAR-T细胞扩增后不必再促排异。CD7 CAR-T本身存在一定排异，移植后随访即可。
4. CAR-T治疗后如何避免感染？
潘静主任： 通常在移植半年后，B细胞开始恢复，受到前面治疗的影响可能有些患者恢复较晚，应注意避免感染的发生。平时注意戴口罩，少去人群密集的地方，注意饮食卫生，如果球蛋白低可以适当补充。
5. CAR-T治疗后不缓解强行移植，如果强行移植失败，是否能够继续使用供者CAR-T治疗？
潘静主任： 对于常规使用供者CAR-T治疗的患者来说，由于CAR-T细胞无法调动患者体内免疫系统的功能，将会使供者CAR-T的疗效大打折扣。但对于移植患者来说，供者CAR-T可以调动移植后患者免疫系统功能，因而强行移植后可以继续使用供者CAR-T治疗。
6. CD19、CD20、CD22等靶点的CAR-T及人源、鼠源的CAR-T治疗方案都用过了还有什么治疗办法？除了输注丙球、促排等治疗，还能够采取哪些辅助治疗办法？CAR-T治疗后多长时间达到治愈？孩子现在是否能够上学？
潘静主任： 全部CAR-T方案使用之后仍然无法控制肿瘤进展，说明疾病恶性程度极高，目前的治疗手段难以有效治疗。如果CAR-T细胞能够取得良好的疗效，不需要采取过多的辅助治疗，应该尽量让患者保持心情愉悦，增强免疫力，建立治疗的信心，才更有利于疾病的康复和治愈。
CAR-T治疗后1年，疾病风险大幅下降，停药后1.5-2年疾病没有复发和进展可以认为疾病治愈，儿童可以正常上学。在此之前免疫功能尚未完全恢复，容易发生获得性感染，不建议上学接触密集人群。
7. B急淋化疗后胰腺炎，禁食十余天，目前使用国产小剂量门冬，可以考虑CAR-T治疗增加治愈率吗？
潘静主任： 可以应用CAR-T治疗。目前北京博仁医院已经有过胰腺炎患者使用CAR-T治疗的经验。
8. 如果化疗敏感还需要CAR-T治疗吗？
潘静主任： 化疗敏感不需要进行CAR-T治疗，CAR-T治疗主要针对化疗无法控制疾病的患者。
9. CAR-T序贯治疗后要不要加用PD-1？
潘静主任： 移植后或移植前患者使用PD-1会增加严重GVHD风险，因此目前应用CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病患者，不建议加用PD-1促进CAR-T扩增，以保留移植的机会、降低移植后严重GVHD的风险。而对于淋巴瘤患者来说，使用PD-1可以取得良好的疗效并且移植后未发生严重GVHD，可以作为一种治疗选择。
10. 急淋费阳移植后3年，基因冒头了，怎么办？
潘静主任： 首先可以尝试换TKI治疗，如伊马替尼换达沙替尼、达沙替尼换普拉替尼。治疗2周无效者可以选择进行CAR-T治疗。
11. 孩子治疗后饮食良好，体重增加，但是活动后经常感觉累是怎么回事？
潘静主任： 急淋患儿常伴随缺钙，疾病治愈后，儿童应持续补钙超过2年，多晒太阳促进钙的吸收。
12. 移植后应该吃胖点还是保持正常？
潘静主任： 保持正常即可，如果患儿食欲较好，不必特别限制饮食，可以通过运动方式保持体重平衡。
13. 孩子食欲不佳，有人建议服用中药调理食欲，可以吗？
潘静主任： 建议首先通过生活方式等进行调整，可以带孩子散步、外出游玩等，通过增加运动量来促进食欲；如果不能通过生活方式调节，再考虑通过饮食调节、增加亲子陪伴，促进儿童的食欲；通过生活方式和饮食都无法改善营养状态才考虑药物治疗。
（* 以上问诊咨询结果，由于提供的资料有限，不能作为指导治疗方案，也不可自行购药治疗。建议您联系主治医生，结合主任的意见，做下一步治疗的方案评估。）
■ 专家介绍
潘静主任
高博医学（血液病）北京研究中心`北京博仁医院儿童血液病专家
儿童免疫治疗组专家
M.D./Ph.D. 副主任医师
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员，中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。
目前独立管理床位数34张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病儿童200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia，CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究两项研究被《ESI》高被引论文收录。
2020年开始从事T-ALL相关的CAR-T研究，并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO，美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
潘静主任出诊信息：每周四下午 13:00-17:00