在小分子药物研发领域里，对已上市药物基础上修饰结构而后显示疗效更佳或不良反应的例子比比皆是，毕竟时代的车轮总是驱使我们寻找更好的解决方法。然而要想从me-too到me-better，并不是复制和粘贴老药的成功那么简单。这次要说的是奥贝胆酸(商品名：Ocaliva)，既熊脱氧胆酸被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎(PBC)患者的用药，于2016年5月31日，被FDA批准联合熊脱氧胆酸(UDCA)用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或单药用于无法耐受)的PBC成人患者。下图是奥贝胆酸临床试验一览，从2005年开展第一项临床试验747-101开始到成功批准用11年的时间。
原发性胆汁性胆管炎(PBC)这种罕见病，是由于肝内胆小管遭到自身免疫性破坏，导致胆汁淤积。随时间推移渐进性的损伤肝细胞，导致肝硬化和肝脏瘢痕形成。当肝硬化进展和肝中瘢痕组织量增加后，肝脏将丧失其功能。PBC发病率约为35/十万，每年新增病例约为5/十万，对女性的影响约为男性的十倍，目前是美国女性进行肝脏移植手术的第二大病因。在欧洲，该病约占胆汁淤积性疾病所致肝移植病例的一半左右，约占所有肝移植病例的6%。诊断年龄约在55至65岁之间。尽管此前认为PBC在欧洲和美国发病率相当，且远高于亚洲和非洲国家，但目前研究看到其在日本的发病率上升。熊脱氧胆酸(UDCA)被FDA于1997年批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎，尽管显示了显着的临床获益，但仍有40%的UDCA经治患者对UDCA仅部分或失去应答，使得疾病进展的风险增大。未满足的临床需求显然留下了原发性胆汁性胆管炎(PBC)治疗未完待续的故事。
活性更好 剂量更低
活性优势必须是药物开发进入临床阶段的动力。
奥贝胆酸(OCA)是人初级胆汁酸(鹅脱氧胆酸)的半合成衍生物，与熊脱氧胆酸(UDCA)结构上基本相似，只相差6-C 乙基取代和羟基异构，这一重要区别使得奥贝胆酸对FXR信号通路激活，且活性更高，药效剂量是UDCA不到1%。所以从机制上来说，奥贝胆酸对熊脱氧胆酸的补充机制应该将对其应答不佳或无应答的患者作为目标人群，而这也是开发的难点。
新的生物标记物
UDCA当年以改善PBC患者胆红素<正常值下限作为主要终点而被FDA和EMA批准。而现今广泛认为碱性磷酸酶ALP异常升高是早期原发性胆汁性胆管炎指症，胆红素水平升高表示疾病进展。因此奥贝胆酸遇到的新挑战是将碱性磷酸酶(ALP)至少减少15%和达到<1.67倍正常值上限加入支持上市的III期试验主要终点指标。
除必须以此两项作为关键生物标记物外，由于奥贝胆酸增加对FXR的活性，为了更好的找到药理药效关系，作为内源性胆汁酸形成关键部分的FGF-19 (fibroblast growth factor-19，成纤维细胞生长因子-19)和血清C4 (Serum 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one)也成了新的关键生物标记物。肠道内主要FXR 靶基因是肠因子FGF-19 (成纤维细胞生长因子-19)，一旦受到胆汁酸刺激， FGF-19由肠因子分泌并进入门静脉血液，到达肝脏后，活化了位于肝细胞基底膜侧的二聚体FGFR4 (成纤维生长因子受体4)／β-KLOTHO，和抑制胆固醇7-α羟化酶(CYP7A1)胞内通路，其中CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶。与此同时，激活FX受体还可以激发胆酸转运相关蛋白转运体，包括胆汁酸盐输出泵(BSEP)和有机溶剂转运体alpha/beta (OST/β)。FGF-19的激活与血清C4的减少有关，尤其在早期二期试验中，观察到奥贝胆酸提高FGF-19水平，代号为747-202的二期试验中，FGF-19浓度的在10 mg, 25mg and 50 mg试验剂量范围内呈剂量依赖性提高，与此同时C4水平随着总奥贝胆酸暴露量提高而减少，与FGF-19抑制胆固醇7-α羟化酶(CYP7A1)一致。
不同的肝、体循环系统
肝损伤是PBC患者疾病进展的结果，因而必须进行观察奥贝胆酸对有肝损的PBC患者剂量影响，但这一试验一开始遇到了的困境。一项试验共入了32名受试者，其中健康正常肝功能、轻度肝损(Child-Pugh A)、中度肝损(Child-Pug B)、重度肝损(Child-Pug C)患者各8名单次服用10mg奥贝胆酸，一开始理所当然的采用了熊脱氧胆酸建立的生理PK预测模型，通过模型对每组8人数据的200倍复制而进行群体PK预测，所得体循环中的血浆总奥贝胆酸(包括奥贝胆酸与其活性氨基酸甘氨酸和牛磺酸分别形成的共轭体Glyco-OCA和Tauro-OCA)的系统暴露量在轻、中、重度肝损患者中分别是健康受试者的1.4，8.0和13倍，这时生物标记物FGF-19具有了重要的提示作用，检测到的生物标记FGF-19水平在有或无肝损的受试者服用奥贝胆酸后都有类似浓度提高，提示FXR在这些患者中的肝脏活性应该相当。
与熊脱氧胆酸不同，更具特异性的奥贝胆酸系统暴露量并不是其肝脏药理作用的良好指标，而了解奥贝胆酸肝循环和体循环的区别是校正PK模型的关键，通过添加肝损机制因素来校正模型，包括：减少肝总奥贝胆酸肝脏摄取，肝门系统分流，功能性肝体积以及增加牛磺酸共轭量(甘氨酸/牛磺酸比例)。模型校正后预测奥贝胆酸在肝循环系统暴露量在通过轻、中、重度肝损患者中分别是健康受试者的1.1，1.5和1.7倍，故只有在中度以上肝损患者中奥贝胆酸的暴露量增加，需要降低剂量。这一预测数据很好的支持了奥贝胆酸在更大人群的具有肝损的PBC患者进行的剂量探索临床试验。
开发新的适应症
UDCA在1997年以的商品名为URSO 250® (ursodiol)上市，原研为 FOREST LABS INC公司，至今已后包括TEVA、MYLAN、GLENMARK GENERICS等几家以仿制药出名的制药企业生产销售。而前段时间沸沸扬扬的药品涨价风波中，Epipen并不是唯一一个，熊脱氧胆酸也被指出在两年前的批发价仅是每颗胶囊45美分，而到2014年5月，仿药公司LannettCo. 率先价格提升至每颗胶囊5.10美元，随后竞争者纷纷跟风将价格都抬至相当，然而相比奥贝胆酸的价格为30粒5mg ocaliva约5850美元，30粒10mg ocaliva 约为6150美元的价格，熊脱氧胆酸仍是PBC的一线治疗选择。尽管美国、加拿大、欧盟都通过奥贝胆酸上市申请，再加上NICE的加持，但Globaldata给出的很有前景的销售预测信心并不只来源于PBC适应症的支持，显然来自后续的试验计划。
去年，FDA基于两项2期临床试验结果，包括FLINT试验，表明非酒精性脂肪肝炎NASH患者接受奥贝胆酸治疗可以明显改善主要的组织学终点即非酒精性脂肪性肝病疾病活动度评分，以及脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球和纤维化，授予奥贝胆酸突破性疗法认定。名为REGENERATE的III期试验将入组约2000名非酒精性脂肪性肝炎并伴有中重度纤维化患者，不包括LDL升高和无法控制血糖的患者，主要试验数据将在2021年第四季度公布，但希望能通过2017年第一季度拿到的72周的中期分析结果申报，如真能抢先，即使晚于吉利德的新药，但巨大的市场容量对奥贝胆酸销售前景更有利。
70%的肥胖2型糖尿病患者伴有非酒精性脂肪肝病NAFLD，且30-40%有非酒精性脂肪肝炎NASH。奥贝胆酸在前期的动物模型中显示可降低胰岛素抵抗，且在已完成的II期评估OCA对非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病临床试验，尽管病例数和研究时间相对较短，但从结果看出OCA激活FXR使得非酒精性脂肪肝合并糖尿病患者的胰岛素敏感性提高。但疗效还需要更大型的临床试验证明。
讨论
成功的药物开发案例能借鉴但却不能照搬，奥贝胆酸更好的肝脏活性作用，探寻新的标记物，发展了更具特异性的肝循环生理PK模型和备受期待的非酒精性脂肪性肝炎NASH适应症扩展，走出了不同于熊去胆酸而更广阔的路。
参考文献：
1、New Drug Application for Obeticholic Acid (OCA)forthe Treatment of Primary Biliary Cirrhosis (PBC).ADVISORY COMMITTEE BRIEFINGDOCUMENTGASTROINTESTINAL DRUGS ADVISORY COMMITTEE
2、U.S. Food and Drug Administration. ClinicalPharmacologyReview – Ocaliva
3、Edwards J, LaCerte C, Peyret T, Gosselin NH,Marier JF,Hofmann AF, and Shapiro D. Understanding the Relationship betweenSystemic and Hepatic Exposure of Obeticholic
Acid for the Treatment of Liver Disease in Patientswith Cirrhosis. Presented at the American Association for the Study of LiverDiseases Liver Meeting. November 13-17,2015, San Francisco, CA.
3、U.S. Food and Drug Administration. FullPrescribing Information – Ocaliva
4、Intercept Pharma official website.http://ir.interceptpharma.com/releases
5、http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/344/basics/epidemiology.html
作者丨April Chen