10月18日，美国FDA批准了Kite公司的Yescarta，这是FDA批准的第二款CAR-T产品。早在今年8月30日，首个诺华的CAR-T疗法药物Kymriah被FDA批准。CAR-T疗法是最有前景的肿瘤治疗方式之一，2017年被视作CAR-T疗法的元年。CAR-T究竟是什么？如何进行CAR-T治疗？今后还将有哪些突破？我们与您分享一个小故事，带您了CAR-T疗法的来龙去脉，以及未来何去何从。
2010年以来，肿瘤免疫治疗得到了快速发展，其中CAR-T疗法最受关注。2012年，8岁的急性淋巴细胞白血病小患者埃米莉·怀特海德接受了CAR-T疗法取得成功，至今体内无该种肿瘤检出，是第一个成功应用CAR-T疗法治愈肿瘤的案例，从此拉开了CAR-T技术产业化的序幕。
埃米莉·怀特海德，世界上首位CAR-T治愈的白血病患者
CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞疗法，就是给人体T细胞安装了一个能够特异性识别肿瘤表面抗原的定位系统CAR（嵌合抗原受体），然后把这种经过修饰改造的T细胞重新输回到患者体内，一旦识别发生，T细胞可以被快速激活以达到清除肿瘤的目的。CAR-T被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
CAR-T行业现状：中美两国并驾齐驱
截至2017年6月末，全球CAR-T临床试验已达376项，美国以140项高居榜首，中国以135项位列第二。值得一起的是，今年3月，中国的CAR-T在研项目一共90项，在后续3个月内增加了45项。我国的CAR-T研发已经将医药研发的传统强国欧洲（61项）、加拿大（22项）、日本（5项）远远甩在了身后。
全球CAR-T临床试验项目分布
（数据来源：clinicaltrials.gov）
国外CAR-T的主力是跨国药企，以诺华、Kite（已被吉列德收购）、Juno和Cellectis为代表。诺华和Kite的CAR-T药物已成功获批，而Juno和Cellectis由于不良事件等原因被叫停试验，进度相对落后。国内CAR-T技术领先的医疗机构和临床试验中心有解放军*013院医**、西南医院、仁济医院。我国的CAR-T的玩家以初创公司为主，知名CAR-T公司有西比曼、优卡迪、斯丹赛等。
CAR-T疗法是原理是什么，是怎样治疗肿瘤患者的？接下来的小故事将会告诉您。
T细胞与警察不得不说的故事
从前有一个城市，城里人口众多，资源丰富，人民安居乐业，生活幸福。原因是城市里有一训练有素的警察队伍，保障城市的安宁，防止有人做坏事。
这个城市过了很长一段时间的和平日子，大家逐渐放松了警惕。突然有一天，城市里出现了一位思想不端的人，通过高科技犯罪手段很快发了财，过上了富裕的生活。更可怕的是，他的发迹吸引了当地的一大批追随者，造成了城市治安的恶化，政府和人民为此犯愁不已。
政府曾经聘请国外精良武装的雇佣军处理这个问题，但是效果不尽人意。这时，有人想起这个城市的警察。这些警察都是土生土长的本地人，对周围环境更为熟悉，他们曾经是非常有力的维安力量，可惜的是他们长期缺乏培训，不能识别高科技犯罪分子，让后者钻了空子。于是市政府出钱把警察分期分批送往国外培训，教他们学会如何使用最先进的*器武**，培训结束后再将他们送回国，投入打击犯罪作战的第一线。此时的警察已经具备辨识犯罪分子的能力，行动的效果出奇的好。唯一的问题是行动初期动用了火力太猛，导致城市的街道上遗留了大量的尸体。
以下是故事的医学解读部分：
首先，这个城市就是我们的身体，城市的居民就是身体中的细胞，误入歧途成为犯罪分子的则是体内突变的癌细胞，警察则相当于免疫细胞。CAR-T疗法就是从把警察（T细胞）送出国外培训（嵌合抗原受体），提高战斗能力，学成回国（回输体内）后打击犯罪（癌细胞）的一系列过程。而国外不尽人意的雇佣军，则代表了人们为了治疗癌症而进行的大量尝试，如放疗、化疗、早期抗体药物等等。
值得一提的是，故事结尾的大量“尸体”代表了细胞因子风暴，是CAR-T细胞回输后最常见的副作用。CAR-T细胞在体液中扩增的同时，会迅速产生大量细胞因子，导致持续数天的发热症状，可引起呼吸窘迫、多器官衰竭、血液稀释并破坏血管，严重时导致患者死亡。
细胞因子风暴是CAR-T疗法主要的副作用
CAR-T的未来
CAR-T的故事仍旧没有结束，广大的科学家和创业者正在继续编写这个故事：
1、警察很容易地解决了马路上的犯罪分子，但是躲在障碍物里的却逃过一劫。因此警察继续接受培训，突破障碍，将犯罪分子消灭。
目前已上市的CAR-T疗法针对的都是液体瘤，肿瘤的表面抗原暴露在血液或淋巴的环境中，易于CAR-T细胞识别，液体瘤治疗是CAR-T疗法的突破口。但实体瘤所处的微环境更加复杂，肿瘤会在正常组织中错综分布，肿瘤的表面抗原被掩盖，为CAR-T疗法的应用提出了很多难题。
实体瘤的患者群体远比液体瘤庞大，如果CAR-T技术能应用于治疗实体瘤，将具有很大的潜在市场。
2、国外的专家升级了警察的*器武**，警察使用新的*器武**后，抓住了更多的犯罪分子，误抓平民百姓的几率也更小了，警察虽然吃了“洋墨水”，但还像以前一样“接地气”。
CAR-T疗法的核心*器武**是CAR结构。本质上是T细胞膜上的串联蛋白，目前科学家们合成了多种串联蛋白的共刺激结构域，可以提高CAR-T细胞的增殖能力、*伤杀**肿瘤能力和分泌细胞因子能力。
安全性也是编辑CAR结构所考虑的重要因素，在CAR结构中串联一个“自杀诱导结构域”，可以让医生在细胞因子风暴过于猛烈，威胁患者生命时给“踩刹车”。另外，实验室所获得的CAR结构往往是鼠源，存在人体排异的风险。CAR结构进一步人源化将是未来CAR-T的发展方向。
3、成功解决犯罪分子的警察受到政府的表彰，警察们的功绩不胫而走，周边城市纷纷邀请本市的警察解决他们的犯罪问题。
常规CAR-T治疗至少需要3个星期，而CAR-T细胞的准备工作就需要2个星期，消耗时间较长。而目前的CAR-T疗法更多被视作医疗服务，人力成本比例较高，因此治疗价格居高不下。能否把CAR-T细胞作为药品贮存，用于治疗任何肿瘤患者？
人们期待通用CAR-T技术的落地，可以完好解决这个问题。通用CAR-T技术通过基因编辑和基因敲除技术，将健康人的T细胞进行工程化，规避了自体移植环节。该技术一旦成功落地，一方面减少了患者的治疗时间，另一方面达到“现货供应”，将有效解决细胞药物工业化的难题，更重要的总成本可下降约80%，将具有常规CAR-T无法比拟的优势。
写在最后
作为新兴的精准医学治疗手段，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法得到了快速发展，普遍被认为是人类最有希望攻克癌症的创新疗法之一。国外机构预测CAR-T细胞治疗的市场空间将超过1,000亿美元，预计中国市场规模也将突破千亿级。
目前CAR-T疗法需要解决的问题是如何提高安全性、节约治疗成本、降低复发率以及扩大肿瘤适应症范围。我们期待CAR-T疗法取得突破性的进展，真正为癌症治疗带来革命性的变化，挽救更多癌症患者的生命。另一方面，CAR-T的研究能够进展到怎样的程度，进入市场后能否取得商业上的成功，同样值得我们密切关注。
作者介绍：
秩家，知名高校生物学硕士，曾任职于国内知名券商与咨询机构，现任投壶网专职编辑，对医疗大健康行业有深入思考与独道见解。作者微信号：itayoshi
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