编者按：青春期高雄激素血症的患者，您遇到过吗？什么原因会导致高雄激素血症，您心中有数吗？在2023年（第十四届）全国内分泌代谢疾病诊治进展研讨会中，解放军总医院第一医学中心内分泌科程愈教授分享了1例青春期高雄激素血症并深入地讲解了其诊断、鉴别诊断与治疗。干货满满，快来跟小编一起学习吧~
庐山真面：回顾病情的来龙去脉
病史简介
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患者女性，13岁，因“月经少伴腹痛1年，闭经8月，声音变粗6月”入院。2018年，患者11岁，月经初潮，周期30天，行经5天，量中等。2019年4月，患者无诱因出现月经量减少，伴面部、胸部及背部*疮痤**，伴间断下腹疼痛，位置不固定，每次持续30分钟，屈膝位可缓解，每月发作1~2次，未予处理。患者末次月经2019年8月，伴声粗，多毛。2020年4月就诊于当地医院，具体结果如下。
体格检查
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体温：36.6℃，脉搏：90次/分，呼吸：18次/分，血压：120/73mmHg。身高：160cm，上部量：84cm，下部量：76cm，指间距：156cm。体重：54kg，BMI：21.4kg/㎡，腰围：68cm，臀围：74cm。上唇及颏可见毳毛生长；面部、胸部及背部散在*疮痤**。双侧乳房对称，Tanner分期 Ⅴ期，可触及乳核，未触及包块。阴毛呈菱形分布，Tanner分期 Ⅴ期，阴唇色素沉着，阴蒂肥大。
辅助检查
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性激素六项：
DHEA-S: 83.41ug/dl（33.90~280.0）
17OHP : 6.25ng/ml (＜2.32)
皮质醇节律：
染色体核型分析: 46，XX
妇科超声：左侧附件区囊性肿物，大小约6.8×4.5×4.4cm，考虑卵巢囊肿可能性大。
骨龄片：左腕骨出现8个骨化中心，掌骨骨骺线闭合，尺桡骨远端骨骺线仍可见。
病例特点
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病史：继发性闭经，伴声粗、多毛，面部、胸背部*疮痤**，间断下腹疼痛，病情进展迅速。
体征：上部量大于下部量，面部、胸背部*疮痤**，乳房Tanner分期Ⅴ期， 阴毛呈菱形分布，阴唇色素沉着，阴蒂肥大。
辅助检查：染色体核型46，XX，睾酮水平升高，17OHP 轻度升高，骨骺提前闭合，左侧卵巢囊性肿物。
拨云见雾：厘清疾病的诊断思路
面对这样一个病例，该如何诊断呢？您会想到什么疾病？
继发性闭经：低促性腺激素性性腺功能减退、高促性腺激素性性腺功能减退、正常促性腺激素性性腺功能减退均可导致。
1.低促性腺激素性性腺功能减退
功能性下丘脑性闭经：神经性厌食症、营养不良、过度运动、压力、精神疾病、慢性疾病；
垂体疾病：肿瘤、囊肿、浸润性疾病、外伤、感染、手术、垂体卒中、血管病变、空泡蝶鞍、放疗；
药物：麻醉剂、抗惊厥药、抗精神病药物、阿片类药物、口服避孕药、酗酒、*洛因海**、*卡因可**、*麻大**、糖皮质激素等。
2.高促性腺激素性性腺功能减退
染色体异常：Turner综合征、46 XX性腺发育不全；
卵巢病变：自身免疫性疾病、外伤、感染、手术、放疗、化疗、半乳糖血症等。
3.正常促性腺激素性性腺功能减退
高泌乳素血症：泌乳素瘤、垂体柄压迫、药物及特发性；
高雄激素血症：多囊卵巢综合征、分泌雄激素肿瘤（卵巢、肾上腺）、ACTH依赖库欣综合征、21-羟化酶缺乏、卵巢膜细胞增生症；
非ACTH依赖库欣综合征
原发性肾上腺皮质功能不全：自身免疫、感染、外伤、出血、手术等；
甲状腺疾病：甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退；
子宫因素：产科并发症导致子宫内膜瘢痕形成。
高雄激素血症：主要根据临床症状进行诊断。
1.多毛：常采用改良Ferriman–Gallwey (F–G) 评分系统，评估11个不同身体部位（上唇、下巴、胸部、上背部和下背部、上腹部和下腹部、手臂、前臂、大腿和小腿）的毛发生长情况进行了评分，评分范围在0（没有终毛）到4（广泛的终毛生长）之间。
2.雄激素性脱发：是指头顶、顶角和双颞区的头发弥漫性稀疏，但前额发际线一般不后移，而在额部保留一圈完整发际。
3.*疮痤**：仅存在*疮痤**症状，并不能代表具有高雄激素血症，若女性患者严重*疮痤**同时合并多毛或月经紊乱，则高度怀疑雄激素水平升高。
4.女性男性化：如声粗、肌肉含量增加、阴蒂肥大、闭经，这往往代表着显著升高的雄激素水平。
5.糖脂代谢紊乱
6.睾酮水平：需要注意的是，睾酮呈脉冲分泌，注意重复测定，且不同实验室测定的睾酮水平结果存在较大差异，难以标准化。此外，由于循环中大部分睾酮与性激素结合蛋白（SHBG）紧密结合，SHBG浓度的改变可能会影响总睾酮浓度，而不会改变游离睾酮水平。
抽丝剥茧：
明确青春期女性高雄激素血症的病因
明确了高雄激素血症以后，如何明确其病因呢？高雄激素血症常见病因有3类：（1）卵巢病变，包括多囊卵巢综合征、卵泡膜细胞增生症、雄激素分泌肿瘤；（2）肾上腺病变，包括先天性肾上腺皮质增生症、雄激素分泌肿瘤、ACTH依赖库欣综合征、高泌乳素血症。（3）其他：药物、绝经后。
青春期女性高雄激素血症最常见于多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生症和分泌雄激素的肿瘤，它们各自有什么样的特点呢（图1）？
多囊卵巢综合征（PCOS）：是青春期女性高雄激素血症最常见的原因。以雄激素增高、持续无排卵，卵巢多囊样改变为特征，临床表现为月经紊乱，伴多毛、*疮痤**、雄激素性脱发，常伴有肥胖和胰岛素抵抗。GnRH脉冲频率较高，导致LH分泌过多，从而刺激卵泡膜细胞产生雄激素。相对低水平的FSH导致卵泡发育停滞，导致多囊样改变，少排卵或无排卵。此外，胰岛素抵抗会导致高胰岛素血症，刺激GnRH分泌。
先天性肾上腺皮质增生症(CAH）：是一组较为常见的常染色体隐性遗传疾病。因参与皮质醇合成的酶缺陷，皮质醇合成不足，ACTH水平升高，刺激肾上腺皮质增生，导致皮质醇前体物质堆积取决于缺陷部位，盐皮质激素和/或雄激素生成增多/减少。CAH中约90%~95%为21-羟化酶缺陷症。
分泌雄激素的肿瘤：卵巢来源及肾上腺来源。
图1. 青春期女性高雄激素血症鉴别诊断
经验之谈：聚焦真实病例，提升临床思维
回到本病例，我们从病史和初步的性腺六项检查就可以排除多种疾病。患者无用药史，青春期女性，无库欣综合征临床表现，泌乳素水平正常。而卵巢间质细胞分化为黄素化间质细胞，产生大量的雄激素，多见于30~40岁女性，随年龄的增长，卵巢分泌雄激素的量逐渐增加，该患者也可排除。
但存在以下疑惑：1.患者17α-OHP 轻度升高，需进一步与21羟化酶缺乏症进行鉴别。2.外院报道左侧卵巢囊肿，而卵巢囊肿并无雄激素分泌增多的报道。进一步检查结果如下：
性激素六项：
DHEA-SO4: 36.1ug/dl（33.90-280.0）
皮质醇节律：
中剂量地塞米松抑制试验：
糖耐量试验：
经直肠妇科超声：子宫未见明显异常。左卵巢见多房囊性结构，大小约6.7×5.2×5.5cm，边界清楚，部分囊壁及分隔不规则增厚，最厚处约0.6cm，CDFI囊壁及分隔上可见较丰富血流信号，结合临床不除外分泌雄性激素的肿瘤。右卵巢显示清楚，未见异常。右附件区未见异常回声。
盆腔核磁：左侧附件区异常信号，考虑良性囊性病变可能。
基于此，我们考虑的诊断为高雄激素血症：左侧卵巢雄激素分泌瘤可能性大。糖耐量减低。遂行腹腔镜下左侧卵巢囊肿剥除术+右侧卵巢活检术，病理结果显示：左侧卵巢高-中分化，支持-间质细胞肿瘤，总大小4x3x0.6cm；右侧卵巢少许卵巢组织，间质细胞增生，可见原始卵泡。免疫组化结果：CD10（-），Calretinin（+），CD 56（+），ER （80%+），PR（弱＋，局灶腺体强＋），Syn（-），CgA（-），Inhibin-α（+），Ki67（+30%），CK（腺上皮＋），AR（+），p53（-）。
术后患者皮肤变白，面部及后背*疮痤**明显改善，声音变细，2020/7/6（术后一月）月经来潮。于2020/7/16起行依托泊苷＋顺铂＋平阳霉素方案4周期。目前月经规律，肿瘤无复发。
拓宽视野：何为卵巢支持-间质细胞肿瘤？
卵巢支持-间质细胞肿瘤（SLCTs）:是卵巢性索-间质肿瘤中较为罕见的类型，约占11.2%。其发病年龄多小于30岁。多为单侧，双侧极为少见，少数可分泌雌激素，或同时分泌雌激素和雄激素，呈多房囊性或囊实性，实性成分可被明显强化。Inhibin-α、Vimentin、Calretinin具有较强特异性。SLCTs可分为高分化、中分化、低分化、网状亚型及伴异源成分的SLCTs。
高分化SLCTs行患侧附件切除，其余类型I期患者，年轻未育女性对侧卵巢探查未见异常，可行保留生育能力的手术；而年龄较大、无生育需求或分期较晚的患者，应行全子宫＋附件切除术，术后肿瘤分化不良者，应辅以放化疗。SLCTs的5年生存率75～90%。
结语
临床中，我们往往可以很容易通过临床症状及实验室检查明确高雄激素血症。但仍需进行详细的病史询问及体格检查，并结合病程进展、临床症状、雄激素水平、功能试验、影像学，必要时行基因检测进行病因诊断。本例中涉及的SLCTs为卵巢分泌雄激素肿瘤中常见类型，其预后良好。
程愈
解放军总医院第一医学中心
医学博士，解放军总医院第一医学中心内分泌科副主任医师，北京医学会糖尿病学分会青年委员会委员，北京内分泌代谢病学会甲状腺专业委员会常务委员。主持国家自然科学基金1项，主要研究方向为2型糖尿病及并发症的发病机制和细胞治疗。以第一作者在国内外杂志发表10余篇论著。