因多位医务人员提示克力芝对新型冠状病毒肺炎可能有效，且在国家发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》中提及可试用洛匹那韦-利托那韦，一时间让这种已经问世20多年抗病毒药物炙手可热。
3月18日，中日医院副院长曹彬教授等专家在《新英格兰医学杂志》（NEJM）线上发表《洛匹那韦-利托那韦治疗成人重症Covid-19的临床研究》，证明HIV蛋白酶*制剂抑**克力芝（洛匹那韦-利托那韦）对治疗新冠肺炎无明显效果，且发现洛匹那韦-利托那韦组发生了4起胃肠道严重不良事件，而常规治疗组未发生胃肠道严重不良事件；研究者判定这4起事件均与试验药物相关。
这是新冠病毒疫情暴发以来，世界顶级医学杂志首次发表治疗COVID-19的临床试验结果，也是在包括SARS在内的近20年新发传染病疫情期间发表的屈指可数的药物临床试验结果。同期配发的NEJM社论称赞该临床试验为英勇之举。
WHO特使Bruce也专程给曹彬教授来信，祝贺研究取得了结果，并称赞“这项研究令人印象深刻”。
研究结果：洛匹那韦-利托那韦效果不明显
这是一项随机、对照、开放标签的临床试验。研究纳入199例确诊SARS-CoV-2感染（患呼吸系统疾病COVID-19），且呼吸周围空气时氧饱和度（SaO2）≤94%或者氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）的比值<300 mmHg的成人住院患者。研究者以1:1的比例将患者随机分组（99例被分配至洛匹那韦-利托那韦组，100例被分配至常规治疗组），分别接受常规治疗联合14日的每日两次洛匹那韦-利托那韦（分别为400 mg和100 mg）治疗或者单独常规治疗。主要终点是至临床状况改善的时间，其定义为从随机分组至7分等级量表评分改善2分或者出院（以先发生的一项为准）的时间。
结果发现，在至临床状况改善的时间方面，洛匹那韦-利托那韦治疗与常规治疗无差异（HR=1.24）。洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组的28日死亡率相似（19.2%与25.0%）。两组在各时间点可检出病毒RNA的患者百分比相似。在改良意向治疗分析中，与常规治疗相比，洛匹那韦-利托那韦治疗使至临床状况改善的中位时间提前了1天（HR=1.39）。洛匹那韦-利托那韦组的胃肠道不良事件发生率较高，但常规治疗组的严重不良事件发生率较高。13例患者（13.8%）因不良事件提前停止洛匹那韦-利托那韦治疗。
研究者认为，在重症COVID-19成人住院患者中，与常规治疗相比，未观察到洛匹那韦-利托那韦治疗有益。未来对重症患者开展的试验可能有助于确认或排除该方案产生益处的可能性。
在与这篇论文同时发表的评论中，《新英格兰医学杂志》主编Lindsey Baden博士和Eric Rubin博士表示，洛匹那韦/利托那韦效果不明显可能有多种原因，接受治疗的患者症状已经比较严重，而且体外试验中洛匹那韦有效抑制新冠病毒的浓度可能高于在患者体内达到的浓度。即便如此，评论者对曹彬教授团队的努力表示赞赏，并称他们的工作表明，即使在武汉当时的艰难条件下，迅速启动高质量设计的随机临床试验是可能的。不管这样的临床试验结果积极与否，都将对COVID-19患者的护理产生重要影响。
结论与题目不一致，如何解读？
这是一项随机、对照、开放标签的临床试验。研究纳入199例确诊SARS-CoV-2感
有国内读者指出，NEJM原文结论“In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir–ritonavir treatment beyond standard care. ”与《NEJM医学前沿》题目“洛匹那韦/利托那韦对重症新冠肺炎有一定疗效”不太一致，对此提出质疑。
对此，曹彬教授表示，首先需要解释两个概念。第一个是意向性分析（Intention to Treat，ITT）数据集，也就是随机后产生的数据集，随机后不管服药还是不服药都算（即随机到洛匹那韦/利托那韦组的99例）；第二个是调整的意向性分析（modified Intention to Treat，mITT）数据集，本研究中有3个随机到洛匹那韦/利托那韦组的患者，还没有来得及用药就去世了；因此本研究的mITT是99-3=96例（Fig 1）。
Fig 1. 随机和治疗分配图
其次，NEJM发表,随机对照临床试验研究论文有明确的规则和要求。在这篇论文中，NEJM杂志社要求只能基于ITT数据集的主要研究终点（临床改善时间）下结论。两组都是16天，P=0.09（Fig 2）。因此，结论是“no benefit”。
Fig 2. ITT数据集中的临床改善时间
曹彬教授强调，研究者有责任把全部研究结果报告给读者，让读者自己判断。mITT数据集的主要研究终点洛匹那韦/利托那韦组15天，对照组16天，两组有显著性差别（HR=1.39） （Table S1 和Fig. S1）。
Table S1. 表中根据情况对人数（百分比）或
中位数（四分位距）进行了总结。
图S1. 改良意向治疗人群中至临床状况改善时间的Kaplan Meier曲线。
进一步分析ITT数据集发现，早用抗病毒药（发病12天内）的患者临床改善时间显著缩短（HR=1.25; 95% CI），但是晚用抗病毒药（发病12天以后）无改善（HR=1.30）(Fig. S2A和S2B)。
图S2. 意向治疗人群中按照患病时间（≤12天[图A] vs. >12天[图B]）绘制的至临床状况改善时间的Kaplan Meier曲线。
如果再分析次要终点指标，28天病死率虽然两组无统计学差别，但是从数值上看，洛匹那韦/利托那韦组低于对照组（Table 3）；而且，住ICU天数，14天的临床缓解率洛匹那韦/利托那韦组都显著低于对照组（Fig S5）。因此，如果看mITT数据集和ITT数据集的次要终点指标，结论就是“有一定疗效”。
Table 3. * 临床状况改善的定义为在修订版7分等级量表上，临床状况下降2分或者出院。ICU表示重症监护病房。
图S5. 意向治疗人群中第1、7、14和28日时主要终点分类的比例分布。
最后，曹彬教授表示，“ 世界的本质可能不是我们看到的那样。同一个研究结果，统计学家和临床医生可能会有不同的解读。 ”
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