据估计，到2045年，全球糖尿病患者将增加到6.93亿人。胰岛移植是治疗1型糖尿病 (T1D) 的有效方法，但是，同种或异种胰岛移植受到炎症和免疫反应的限制，导致移植的胰岛存活率低，临床胰岛移植的发展受到限制。细胞包囊技术的出现为胰岛移植领域带来了曙光。
近日，由领域内著名专家和杂志共同邀请，瑞士弗里堡大学医学院 Leo Buhler 教授团队、电子科技大学附属医院·四川省人民医院器官移植研究所 王轶 研究员团队共同为 Frontiers in Immunology 撰写综述 Islet Encapsulation: New Developments for the Treatment of Type 1 Diabetes 。本文系统地汇总分析了不同来源和不同类型生物材料的优缺点，阐述了胰岛包囊的设计原则，以提高胰岛的疗效和存活持续时间。该综述在综合近年来已发表的各类胰岛包囊实验文章的基础上展望了细胞包囊技术未来的发展方向，使得读者更全面地了解细胞包囊技术。
图1. 胰岛封装技术将提取的同种或者异种胰岛包埋在半透性水凝胶基质中，然后将形成的包囊移至理想的移植部位
水凝胶由交联的聚合物组成，这些大分子可形成高含水量的三维结构。交联网络除了确保水凝胶的完整和稳定性，还可为水凝胶提供可调节的机械性能、扩散性能和内部传输能力。这些特性使得水凝胶材料在允许营养物质、氧气和分泌的激素通过膜双向扩散的同时，阻止免疫细胞，免疫活性物质等对移植细胞的攻击，从而使得移植物能够长期存活，且避免免疫*制剂抑**的长期使用 （图2） 。
图2. 胰岛包囊图示
但目前胰岛包囊仍存在很多问题，如植入的包囊周围致密的纤维化过度生长，限制营养物质和氧气向包囊内扩散的同时阻止激素的和废物释放；抑或是囊材阻止血管向包囊内生长，胰岛缺氧损伤。 （图3）
图3. 胰岛包囊现有的问题
因此，在设计胰岛包囊时需要考虑多个原则，如材料的生物相容性、pH值、酶、温度、水凝胶制备方式等，以获得最适合的水凝胶。
文章重点主要将封装材料分成天然水凝胶和合成水凝胶，通过对不同分类的水凝胶的研究现状进行一个归纳，了解不同材料的优缺点。
- 天然水凝胶
天然聚合水凝胶主要包括多糖 （淀粉、纤维素、海藻酸和壳聚糖等） 和多肽 （胶原蛋白和聚L-赖氨酸） 。其免疫原性与材料的组分、纯度等有关。这些天然水凝胶在支持小分子转运的同时减少炎症细胞的渗透和激活，为胰岛移植提供了新的解决方案。海藻酸盐、胶原、蚕丝等包裹的胰岛都表现出了较好的生物学功能。
单一的包囊材料或者包囊内容物常常不能做到面面俱到，组合多种水凝胶材料，或者包埋时将胰岛和有利于胰岛生长的物质共包埋是目前使用较为广泛的策略。在这种受到多种限制的情况下，3D生物打印技术成为了一种较为有前途的方法。3D打印实现的精确空间控制，除了可以在生物打印墨水中加入适宜细胞生长的物质，使得打印模型更接近胰岛细胞的生存环境 【1】 ，同时允许将包埋内容物固定到定义明确的微结构中，在短时间内生产出与临床相关的多组件设备 （图4） 。
图4. 胰岛包囊3-D模型图示
2.合成水凝胶
天然聚合物制备的水凝胶具有良好的生物相容性和较低的生产成本，但在生理条件下的稳定性往往受到限制。相比之下，合成水凝胶，可以通过对材料的精准控制，如孔径大小、机械强度和弹性从而实现对材料性能的控制，使得合成水凝胶具有更高的机械阻力、更长的耐久性和更广泛的应用范围。
合成亲水性聚合物包括聚乙烯醇、丙烯酸及其衍生物 （聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺等） 。同天然水凝胶相似，在单一组分存在某些缺陷时，通过其它组分的引入如与胰岛基底膜天然相关的蛋白质与小鼠胰岛共同封装或加入寡肽RGD等来克服弊端，从而提高水凝胶的生物相容性，增强胰岛素分泌 【2】 。传统的封装方法在这种组合包埋时通常产生过厚的包囊壁从而不利于胰岛生存与发挥功能。纳米封装通过保形涂层封装胰岛的技术，通过构建具有特定属性和释放特性的纳米颗粒，加强附着或封装物质的输送，有利于氧气、营养物质和代谢物的双向扩散。需要注意的是，由于纳米颗粒的尺寸很小，它们可以穿过细胞膜进入血液和器官，长期接触这些颗粒会导致人体清除障碍、炎症和纤维化 【3】 ；此外，保形涂层由于其与胰岛细胞的紧密附着，可能导致涂层生物材料渗入胰岛并与其相互作用，导致坏死 【4】 ，需要进一步的工作来开发更安全的基于纳米胶囊的细胞疗法的新方法。
3.将天然水凝胶和合成水凝胶结合
天然水凝胶与合成水凝胶各有利弊，将二者结合起来能够取长补短。例如由丙交酯和乙二醇酯聚合物组合成的共聚物多聚-L-谷氨酸 (PLG) ，除了能够控制移植的胰岛细胞在支架中的分布和密度外，PLG致密的孔洞有利于物质交换和血管重建 【5】 。将PLG作为移植支架进行胰岛移植，诱导移植细胞在没有全身免疫抑制的情况下长期存活，维持正常血糖的功能 【6】 。
4.其它包埋材料
除水凝胶外，一些非水凝胶也被用作胶囊材料，如细胞、组织、不可降解的合成高分子材料。将胰岛表面覆盖生物素化的聚乙二醇脂类层，并进一步与链霉亲和素修饰的HEK293细胞 (人内胚层肾细胞系) 结合，在胰岛表面形成的细胞层将成为免疫屏障膜 【7】 。这种表面修饰减少了细胞坏死的发生率，受保护胰岛持续地分泌胰岛素。除此之外，人羊膜上皮细胞 (HAECs) 具有许多干细胞特性，可以潜在地诱导血管生成 【8】 和被诱导分化为胰岛素产生细胞 【9】 ，在与胰岛共移植时表现出了很好的效果。
文章最后主要总结了胰岛移植的研究进展，包括在异种移植、胰岛封装方法、治疗性水凝胶方面所取得的成就。然而胰岛移植仍处于发展阶段，还有很多关键问题有待解决。因此，文末指出了目前水凝胶大规模临床应用的局限性，并提出了未来的发展方向：具有更高的生物相容性的聚合物和具有多种功能的水凝胶封装模型，需要研究者们继续在胰岛移植领域进行攻坚与探索。
原文链接：
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.869984
Leo Buhler ，王轶，Sandrine Gerber-Lemaire 为共同通讯作者，张琦, Carmen Gonelle-Gispert, 李艳娇为共同一作。（本文撰稿：张琦，现为电子科技大学医学院学生）
制版人：十一
参考文献
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