在肿瘤学领域中，一种革命性的方法正在改变肝细胞癌的治疗格局。随着我们进入医学进步的新时代，将DNA损伤应答*制剂抑**（DDRis）与传统免疫疗法结合的策略展现出巨大的前景。这种新策略不仅增强了免疫系统对抗癌症的能力，还针对癌细胞修复其生存和增殖所依赖的DNA损伤的能力。
这些*制剂抑**有策略地损害了癌细胞修复遗传损伤的能力。同时，正在使用PD-1和CTLA-4等免疫检查点*制剂抑**来破坏癌细胞用来保护自己免受免疫系统攻击的防御机制。这种双重方法不仅阻止了肝细胞癌的进展，还有可能通过增强针对肿瘤细胞的免疫反应来逆转其发展。
近期一篇发表在Journal of Cancer Metastasis and Treatment的文章汇总了DDRis联合免疫治疗的研究成果和临床应用进展。
肝细胞癌治疗现状
在对抗肝细胞癌的斗争中，医学界采用了包括手术、放射疗法和系统疗法在内的多方面治疗方法，以适应病情的不同阶段和患者的健康状况。
对于早期肝细胞癌患者，手术是最有效的治疗方式，能提供治愈的可能。对于晚期患者，非手术治疗如经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）成为主要选项，这些方法能直接针对肿瘤，减少对健康组织的影响，并提高治疗效果。
放射疗法通过高精度技术针对肿瘤，减少对周围健康组织的损伤，显著提升局部控制和生存率。新的术前疗法，比如放疗后手术，可以显著提高生存率。
系统疗法，包括靶向药物治疗和免疫疗法，是晚期肝细胞癌管理的关键。靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼针对癌细胞的特定分子路径，延长生存期。免疫疗法通过增强免疫系统的抗癌能力，已成为癌症治疗的基石，尤其是PD-1和PD-L1*制剂抑**在二线治疗中显示出改善疗效的潜力。
联合疗法逐渐成为主流
在肝细胞癌的治疗中，结合免疫疗法和其他治疗手段正成为一种更有效的治疗方式。随着传统单一疗法逐渐达到效果的上限，新的组合疗法显示出更高的效果，其中某些组合的客观反应率（ORR）可以超过40%。
目前，将免疫检查点*制剂抑**（ICIs）与酪氨酸激酶*制剂抑**（TKIs）结合使用已成为临床试验中的常见做法，尤其是在使用索拉非尼和仑伐替尼等已建立的一线治疗药物时。例如，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的组合不仅显著延长了患者的总生存期，还相对降低了与单独使用索拉非尼相比的死亡风险。
双重免疫疗法，特别是结合CTLA-4和PD-L1*制剂抑**的治疗，正在提高细胞毒性T细胞（CTLs）在肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤活性。临床研究表明，这种疗法可以显著提高生存率并减少治疗相关的严重不良事件。
此外，如IMbrave150和CheckMate 040等研究进一步证实了这些创新疗法的潜力。例如，“T+A”方案（阿替利珠单抗和贝伐珠单抗）不仅提高了生存率，还增强了肿瘤对CD8+ T细胞的浸润，改善了治疗的客观缓解率。
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Cancer |
Targeted therapy immunotherapy |
Clinical benefit |
Trial name and reference |
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肝细胞癌 |
索拉非尼 |
mOS:14.1, mPFS:3.4, ORR:5.4% |
RATIONALE 301 |
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肝细胞癌 |
替雷利珠单抗 |
mOS:15.9, mPFS:2.1, ORR:14.3% |
RATIONALE 301 |
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肝细胞癌 |
卡瑞利珠单抗 |
mOS:12.5, ORR:14.7% |
NCT02989922 |
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肝细胞癌 |
纳武利尤单抗 |
mOS:16.4, mPFS:3.7, ORR:15% |
CheckMate 459 |
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肝细胞癌 |
帕博利珠单抗 |
mOS:14.6, mPFS:2.6, ORR:12.7% |
KEYNOTE-394 |
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肝细胞癌 |
仑伐替尼 |
mOS:13.6, mPFS:7.4 |
REFLECT |
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肝细胞癌 |
多纳非尼 |
mOS:12.1, mPFS:7.4 |
ZGDH3 |
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肝细胞癌 |
阿替利珠单抗贝伐珠单抗 |
mPFS:6.8, ORR:27% |
IMbrave150 |
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肝细胞癌 |
卡博替尼阿替利珠单抗 |
mPFS:6.8 |
COSMIC-312 |
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肝细胞癌 |
卡瑞利珠单抗纳武利尤单抗 |
mOS:22.1, mPFS:5.6, ORR:29% |
RENOBATE |
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肝细胞癌 |
度伐利尤单抗Tremelimumab |
mOS:16.4, mPFS:3.8, ORR:20.1% |
HIMALAYA |
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肝细胞癌 |
卡瑞利珠单抗阿帕替尼 |
mOS:22.1, mPFS:5.6, ORR:25.4% |
CARES-310 |
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肝细胞癌 |
伊匹木单抗纳武利尤单抗 |
mOS:23, ORR:32% |
CheckMate 040 |
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肝细胞癌 |
阿替利珠单抗贝伐珠单抗 |
mOS:19.2, mPFS:6.9, ORR:30% |
IMbrave 150 |
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肝细胞癌 |
信迪利单抗贝伐珠单抗 |
mPFS:4.6, ORR:21% |
ORIENT-32 |
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肝细胞癌 |
RenvastinibNebuliumab |
mOS:19.2, mPFS:6.9, ORR:20% |
Study 117 |
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肝细胞癌 |
RenvastinibPabolizumab |
mOS:22.9, mPFS:7.5, ORR:36% |
CheckMate-459 |
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肝细胞癌 |
TisibumabDuvaliumab |
mOS:16.4, mPFS:3.8, ORR:20.1% |
HIMALAYA |
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肝细胞癌 |
Nabuliumab伊匹木单抗Cabotinib |
mPFS:6.8, ORR:26% |
CheckMate 041 |
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肝细胞癌 |
RenvastinibPD-1 inhibitor |
mOS:17.8, mPFS:10.2, ORR:44.9% |
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肝细胞癌 |
阿替利珠单抗贝伐珠单抗Radiotherapy |
mOS:13.3, mPFS:10.7 |
IMpower150 |
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肝细胞癌 |
度伐利尤单抗贝伐珠单抗TACE |
mOS:15, mPFS:43.1, ORR:43.6% |
EMERALD-1 |
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肝细胞癌 |
RenvastinibPD-1 inhibitorTACE triple therapy |
mOS:29, mPFS:16.2, ORR:76.7% |
DDRis的强大免疫协同作用
DNA损伤应答*制剂抑**（DDRis）与免疫疗法的结合正在为肝癌治疗揭示强大的协同效应。基因组不稳定是癌症的一个标志，它起源于多种形式的DNA损伤，如单链和双链断裂，这些损伤会触发复杂的修复机制。这些机制对于维护基因组的完整性至关重要，并已成为癌症治疗的战略目标。
真核细胞中的主要修复途径包括核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）、单链断裂修复（SSBR）和双链断裂修复（DSBR），每个途径都涉及一系列专门的基因。例如，BER途径利用APEX1和PARP1等基因修复单个碱基损伤，而DSBR涉及非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）等机制来修复更复杂的DNA断裂。
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DDR通路 |
关键基因 |
参考文献 |
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BER |
APEX1, APLF, APTX, CCNO, FEN1, HMGB1, LIG1, LIG3, MBD4, MPG, MUTYH, NEIL1, NEIL2, NEIL3, NTHL1, OGG1, PARP1, PARP2, PARP3, PARP4, PCNA, PNKP, POLB, POLD1, POLD2, POLD3, POLD4, POLE, POLE2, POLE3, POLE4, POLL, SMUG1, TDG, TDP1, UNG, XRCC1 |
Vickridge E |
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MMR |
EX01, HMGB1, LIG1, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH4, MSH5, MSH6, PCNA, PMS1, PMS2, POLD1, POLD2, POLD3, POLD4, RFC1, RFC2, RFC4, RFC5, RPA1, RPA2, RPA3 |
Li Z |
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NER |
BIVM, ERCC5, CCNH, CDK7, CUL3, CUL4A, CUL5, DDB1, DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC6, ERCC8, GTF2H1, GTF2H3, GTF2H4, GTF2H5, LIG1, MMS19, MNAT1, POLR2A, POLR2B, POLR2C, POLR2E, POLR2F, POLR2G, POLR2H, POLR21, POLR2J, POLR2J2, POLR2K, POLR2L, RAD23A, RAD23B, RBX1, RPA1, RPA2, RPA3, ELOC, ELOB, ELOA, ELOA2, ELOA3B, XPA, XPC |
Li W |
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HR |
BLM, BRCA1, BRCA2, DMC1, EME1, EME2, GEN, HFM1, MRE11, MUS81, NBN, PPP4C, PPP4R1, PPP4R2, PPP4R4, RRAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54B, RAD54L, RAD54L2, RDM1, RECQL, RECQL4, RECQL5, RMI1, RMI2, RPA1, RPA2, RPA3, SEM1, SLX1A, SLX4, PPP4R3A, PPP4R3B, SPO11, TOP3A, TOP3B, WRN, XRCC2, XRCC3 |
Wright WD |
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NHEJ |
APLF, APTX, DCLRE1C, DNTT, LIG4, MRE11A, NHEJ1, POLB, POLL, POLM, PRKDC, RAD50, XRCC5, XRCC6 |
Chang HHY |
研究已将肝癌治疗中免疫检查点*制剂抑**（ICIs）的有效性与DDR相关基因的表达水平联系起来。高表达水平与ICIs更好的响应相关，这可能是因为它们增强了癌细胞的免疫原性，使它们更容易被免疫系统识别和攻击。DDR途径中常见的突变，特别是涉及错配修复和同源重组的突变，与高肿瘤突变负荷和免疫调节基因（如PD-1和PD-L1）表达的增加有关。
临床研究将肝癌患者根据DDR基因表达水平分类为不同亚组，发现表达水平较高的患者在接受ICI治疗后存活时间更长，激活的免疫细胞比例也更大。这一发现强调了DDR相关基因作为预测ICI治疗效果的潜力。
此外，80多项DDR靶向药物的研究正在进行，其中PARP*制剂抑**，显示出在癌症治疗中的重大潜力，通过利用合成致死方法针对癌细胞的遗传脆弱性，例如奥拉帕利和抗PD-L1的联合使用可有效增强免疫治疗效果。
DDR靶向ATR蛋白*制剂抑**同样发展迅速，例如AZD6738与放射免疫治疗结合时，已显示出通过增加细胞毒性T细胞的浸润和增殖来增强对肿瘤的免疫反应，从而改善肿瘤控制并有可能预防复发。
DDRis的前景
随着免疫联合疗法的进展日益成为肝癌治疗的主导。尽管目前已有索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等一线治疗药物，但对于晚期肝细胞癌患者，特别是那些对靶向治疗产生抗药性的患者，治疗选择仍然有限。近期NCCN指南的更新强调了免疫疗法策略的战略性转变，突出了将仑伐替尼和索拉非尼的推荐从之前的“首选方案”调整为“其他推荐方案”，并支持将PD-L1*制剂抑**阿泰利珠单抗与贝伐珠单抗的组合作为一线治疗的首选方案。这种被称为“T+A”的组合显著延长了晚期肝细胞癌患者的总生存期，与先前的索拉非尼治疗相比，取得了实质性的改进，一些患者的中位生存期达到了两年。
此外，类似机制的双药组合方案，如信迪利单抗与贝伐珠单抗生物类似物的组合，目前显示出较为有限的效果，局部控制率大约为20%-30%。DDR途径功能障碍与免疫疗法的协同作用特别有前景，因为DDR功能障碍激活免疫反应，重塑免疫环境，并增强免疫检查点*制剂抑**的效果。这一协同作用在MEDIOLA和TOPACIO等研究中得到进一步证实，其中PARP*制剂抑**与ICIs的组合显示出其抗癌活动的总和超过了它们各自的效果。
尽管DDRi与ICIs的组合前景充满希望，但也面临挑战。在肝细胞癌患者中，免疫疗法的最佳反应仍面临许多障碍，需要进一步的研究来验证这些方法。
参考文献
Yang C, Tao T, Wu Y, Wang W, Liu SB. Research advances in immunotherapy combined with DNA damage response inhibitors for liver cancer therapy. J Cancer Metastasis Treat 2024;10:14. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2023.175
来源： 国际肝胆资讯