丈夫在屋顶修东西时天线突然断裂，钢管摇摇欲坠，眼看就要支撑不住了，周围邻居想救他却束手无策。就在这时，一只红色的大狗克里弗闪过，在丈夫松手的瞬间稳稳地接住了他。
克里弗是女孩艾米莉捡来的狗，她因为被施加了魔法才变得如此巨大。为了让克里弗变回正常的狗，叔叔杰克带着艾米莉来到宠物医院，看到克里弗的兽医也惊呆了，她哆嗦着让克里弗张嘴检查，生怕她突然咬自己。好在克里弗很乖，心跳的节奏像rap一样，非常健康。
兽医不知道怎么处理这样的大型犬，这两个人只好带着克里弗回家。谁知刚到家门口，就碰到了狗贩子丧彪，他掏出一叠钱想买走克里弗。艾米莉不同意，丧彪立刻翻脸，示意手下给克里弗注射麻醉针。但克里弗体型庞大，这点伎俩根本没用，他撒丫子一跑，人类完全追不上。
多亏艾米莉的中国同学小明家里很有钱，客厅大到可以回声，这里成了克里弗暂时的避风港。小明家的狗来福很高兴，围着克里弗想干那种事改不了。小明的爸爸华强一进门，就看到一只大狗在吃埋汰东西，吃完了又吐出来，真是狗嘴里吐不出象牙。
问明情况后，华强打电话给上海分公司，要求安排一艘渔船带克里弗连夜跑路。因为此时丧彪恶人先告状，声称克里弗是自己实验室里跑出来的，产品已经下达了全程通缉令。小主人艾米莉在港口与克里弗依依不舍的告别，克里弗也流下了眼泪。
随着渔船远去，纽约港的夜空传来悲凉的嘶吼，他们以为克里弗将回到中国，一定会过上幸福的生活。
突发新闻：大红狗在海上被发现。岂料隔天打开新闻，叔侄两人愣在原地，丧彪竟然半路截胡把克里弗用飞机吊在半空又带回了纽约。