一、哪些患者适用免疫治疗?主要分子标志物有哪些?
目前临床研究MSI⁃H或dMMR可以作为免疫治疗筛选的主要分子标志物。KEYNOTE⁃016研究中，mCRC中的dMMR或 MSI⁃H 患者使用 PD⁃1（帕博利珠单抗）后，客观缓解率（ORR）高 达 40%，pMMR患者无效。CheckMate⁃142 研究同样也证实了dMMR 或 MSI⁃H 人群是PD⁃1 单抗免疫治疗获益的优势人群。但是，结直肠癌中MSI⁃H人群仅占10%~15%，而晚期患者中MSI⁃H人群仅占 5%。
另外TMB与MSI⁃H具有高度的一致性，对于MSS但高TMB（TMB⁃high，TMB⁃H）患者，其中POLE突变（可导致DNA 复制和修复功能障碍）的MSS患者能够从PD⁃1单抗治疗中获益，但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1%。
二、基于标准化疗以及靶向药物的多选择性，如何定位免疫治疗介入时机?
经过多线治疗后，患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏，那么免疫治疗除了在标准化疗失败的后线，到跨线到一线甚至新辅助治疗，说明越早介入效果会更好。
KEYNOTE⁃177研究给晚期结直肠癌一线治疗的格局带来革命性的改变，2020年ASCO公布的结果看，PFS为16.5个月，36个月的OS为61%，ORR为45.1%。与之遥相呼应的CheckMate⁃142研究中，PD⁃1（NIⅤO）抗体联合 CTLA ⁃4 （IPI）单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR为55%。PD⁃1抗体联合小剂量CTLA⁃4单抗用于一线治疗的 ORR 达到 69%。作为新辅助开山之说的NICHE 研究发现，早中期的 MSI⁃H 患者使用PD⁃1单抗联合小剂量CTLA⁃4单抗新辅助治疗6周后，所有 dMMR 患者都得到显著的肿瘤退缩，其中60%为病理完全缓解（pCR）。以上研究主要针对MSI⁃H/dMMR患者。
三、会不会像胃癌那样有联合治疗模式
对于MSI⁃H/dMMR患者，CheckMate⁃142研究显示，NⅠVO联合ⅠPI双免后线治疗ORR显著高于PD⁃1单抗单药治疗（51%比31%）；而一线治疗双免疫治疗ORR高达69%，完全缓解率达13%，显著高于其他PD⁃1抗体单药治疗的研究。因此，推测双免疫治疗可能对部分原发性耐药的患者可能有效。 结直肠癌方面并没有一项临床研究证实，化疗联合PD⁃1抗体较单药免疫治疗能显著提高疗效。因此，联合治疗不应该广泛应用于所有的MSI⁃H患者。
参考文献：
丁培荣. 微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗［J］. 中华胃肠外科杂志，2022，25(3)：199⁃204.