近期，解放军总医院眼科医学部王丽强团队在在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Chitosan-based thermosensitive hydrogel with long-term release of murine nerve growth factor for neurotrophic keratopathy”的研究论文。通过研究，作者明确该团队制备的温敏mNGF缓释凝胶（CTH-mNGF）具备温敏、透明、缓释的特性，在小鼠眼表可以稳定释放mNGF，在对小鼠去神经模型的治疗过程中表现出显著的促进角膜神经再生的作用。于是研究团队进一步在临床招募神经营养性角膜病变患者。该研究一共纳入的7例患眼，给予患者长达8周的CTH-mNGF治疗。研究结果显示8周的治疗后7例患眼的角膜病灶均得到缩小，且无明显不良反应，其中有3例患者在治疗结束时可喜的观察到了角膜神经的明显再生。该文带来的启示：从临床需求出发研制的温敏mNGF缓释凝胶可以有效治疗NK患者的角膜病变，有望在未来成为NK治疗的关键药物。
神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy，NK）是指任何原因引起角膜神经密度下降、功能减低，引起的角膜上皮持续性缺损，最终可导致角膜溃疡、穿孔的一种退行性疾病，严重威胁患者视力但其治疗方法非常有限。重组人源化神经生长因子（human derived recombinant NGF）rhNGF是目前唯一FDA认证的治疗NK的临床用药，但其极为高昂的价格及一日6次的点药频率为其在国内的应用带来的极大困难。相比之下，鼠源mNGF与rhNGF高度同源，作为成熟的商品已在我国临床上广泛应用用于治疗神经损伤，疗效显著且成本较低。而凝胶缓释技术近年来已被证明可以建立稳定持久的药物释放体系。利用mNGF结合缓释凝胶技术则有望为NK患者带来既方便又价廉的治疗药物，从根本上为我国NK患者的治疗提供支持。
此次，解放军总医院王丽强教授团队与首都医科大学李晓光教授团队共同研制了一种具备温敏、透明、缓释的特性的mNGF眼用凝胶CTH-mNGF。首先，他们发现CTH-mNGF能在小鼠眼表稳定释放mNGF超过20小时，且小鼠角膜去神经损伤后，CTH-mNGF的治疗可以显著促进小鼠角膜神经密度及角膜知觉的恢复。紧接着，他们迅速开展了临床疗效观察，招募了一批难治的NK患者，尽管入组患者的原发病不尽相同，但通过给予患者长达8周的CTH-mNGF治疗，受试者眼表的角膜上皮损伤均得到显著恢复，证实CTH-mNGF对神经营养性角膜病变的治疗作用。最后，在对比入组前与药物治疗第8周患者角膜神经再生效果时，研究者在7例患眼中的观察到3例患眼角膜神经密度出现了显著的增加，为临床上难治的角膜神经再生困境带来了好消息。
这项发现的重要性体现在如下几个方面：
1.从临床问题出发，针对中国神经营养性角膜病变患者人群庞大却无药可用的困境，率先设计并研发了能够稳定释放mNGF的眼用凝胶，此外为了方便患者使用和保存，还为凝胶设计了温敏特性并保证了透明特性，全面的为神经营养性角膜病变患者考虑，制作适合中国国情、便利国民的临床眼科用药。
2.通过基础研究与临床试验相结合的方式，迅速实现从实验室向临床应用的转化。
团队介绍
通讯作者： 王丽强教授：解放军总医院眼科学部副主任，主任医师，博士生导师，哈佛大学博士后、麻省理工学院访问学者，国家重点研发计划首席科学家，主持国家自然科学基金面上项目3项，获*队军**科技进步一等奖等多项奖励；担任中华医学会眼科学分会青年委员、北京医学会眼科学青年委员会副主任等多个学术职务；从事眼科临床科研工作26年，完成疑难性角膜病等各类眼科手术上万台，围绕角膜再生、人工角膜研发开展科研攻关，研发的“人胚胎干细胞定向诱导分化为角膜内皮细胞方法”和“新型生物材料复合物人工角膜”获得国家发明专利，有效解决了难治性终末期角膜盲患者的治疗难题。
李晓光教授：首都医科大学基础医学院教授、博士生导师。主要从事应用组织工程修复中枢神经损伤机理和临床转化研究。主持和完成科技部863、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等。在国际著名期刊《PNAS》、《STTT》、《Biomaterials》等发表论文30余篇，获国家发明专利多项，获“2012年全国百篇优秀博士学位论文指导老师”及“2018年高等学校科学研究优秀成果-自然科学一等奖”。
杨朝阳教授：首都医科大学基础医学院教授、博士生导师。主要从事应用组织工程学方法修复中枢神经系统损伤研究。主持完成科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目等多项国家级科研项目。在《PNAS》、《STTT》、《Biomaterials》等期刊上发表论文30余篇。获“2018年高等学校科学研究优秀成果-自然科学一等奖”、“2012年全国百篇优秀博士学位论文”、“2018年中华医学会-医学科学技术三等奖”。
王丽强教授
李晓光教授
杨朝阳教授
文章摘要： 神经营养性角膜病变是由各种病因引起的角膜神经缺失导致的角膜上皮的持续性缺损，伴有或不伴有基质溃疡，而神经营养性角膜病变的治疗方案却很有限。实验构建了一种具备温敏、透明、缓释的特性的鼠神经生长因子眼用凝胶--壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶，发现壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶能在小鼠眼表稳定释放鼠神经生长因子超过20h，且小鼠角膜去神经损伤后，壳聚糖基温敏鼠神经生长因子的治疗可以显著促进小鼠角膜神经密度及角膜知觉的恢复，且在保持局部鼠神经生长因子浓度约1300pg/mL。进一步的临床试验显示，2或3期神经营养性角膜病变患者每天接受2次壳聚糖基温敏鼠神经生长因子缓释凝胶外用治疗8周后，患眼的角膜病灶均有所缩小，且无明显不良反应，其中有3例患者在治疗结束时角膜神经出现明显再生。这项研究表明温敏鼠神经生长因子缓释凝胶可以在治疗神经营养性角膜病变角膜病变方面安全有效，为临床上难治的角膜神经再生困境提供了新的选择。
文章来源： Wu J, Huang Y, Yu H, Li K, Zhang S, Qiao G, Liu X, Duan H, Huang Y, So KF, Yang Z, Li X, Wang L (2024) Chitosan-based thermosensitive hydrogel with long-term release of murine nerve growth factor for neurotrophic keratopathy. Neural Regen Res 19(3):680-686.