Haalthy导读
ALK/ROS1/NTRK1/2/3融合是多种肿瘤的致病驱动基因,并在既往TKI治疗后的获得性耐药,目前尚无有效方法可以克服。
美国TP Therapeutics公司研发了新一代靶向ALK/ROS1/TRK的小分子*制剂抑**，已于2017年12月联合爱恩希医疗向中国药品审评中心申报，有望今年在中国开展临床试验。那洛普替尼的作用机制和临床试验结果如何呢？让我们一起来了解一下吧...
先看看洛普替尼的作用机制吧，请看下图：
从图中我们可知，洛普替尼是驻留在ATP腺嘌呤里以避免各种突变引起的位阻。
洛普替尼作为新一代的ALK/ROS1/TRKA-C*制剂抑**，无论是对野生型还是各种各样类型的突变都表现出了很强的抑制能力，见表1。
表1.洛普替尼对野生型和ALK/ROS1/TRK突变抑制效果表
临床试验结果怎样呢？请继续往下看......
本次试验研究纳入了通过组织学和细胞学确诊的具有ALK、ROS1和NTRK1/2/3基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者，并且至少具有一个可检测的靶向病灶，对曾接受的化疗、免疫治疗和TKI药物治疗的次数没有限制，不排除无症状中枢神经系统转移患者。
纳入患者接受的剂量以及患者的疾病特征如下表2 & 表3所示：
表2.患者使用剂量表
表3.入组患者疾病特征表
一共有72例患者（其中ALK阳性31例，ROS1阳性33例，NTRK阳性8例）接受了至少1剂量治疗，截至到2018年4月16日，50例患者中止了治疗，其中36例因为疾病出现了进展，8例因为出现了不良事件，5例撤回了入组试验同意书，1例是调查者决定让其中止。而22例患者继续接受治疗。
图1.56例出现反应晚期患者靶向病灶尺寸变化最大百分比情况图
到截至日期，一共有56例（18例ALK+、31例ROS1+、7例NTRK+）患者可以对肿瘤反应进行评估。
图2.ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受洛普替尼治疗的持续时间图
对于之前未曾接受过TKI治疗的患者，临床客观缓解率为70%，在中位随访时间为8个月时，90%的患者仍然在接受治疗；而对于TKI耐药的患者，临床客观缓解率为11%。
表4.治疗相关不良事件表
本次试验，一共有60例患者出现了治疗相关的不良事件，大多数为1-2级，常见的不良事件为头晕、味觉障碍、触觉异常、便秘、疲乏、贫血、恶心、运动失调和口腔感觉迟钝，研究期间有12例患者死亡，主要因为出现了疾病进展。
图3.对克唑替尼耐药、CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的神经中枢系统反应图
从治疗前和治疗后12周的影像学图片来看,该患者已获得了部分缓解，并且持续治疗时间超过了8个月。
图4.对TKI耐药、NTRK3融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤患者反应图
无论是宏观的照片还是影像学来看，患者的肿瘤都得到了显著的缓解，并且持续治疗时间超过了13.2个月。
洛普替尼作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK*制剂抑**获得初步临床效果：
（1）对于未曾接受过TKI治疗的患者，其客观缓解率为70%；
（2）对于TKI耐药的患者，客观缓解率为11%，其中有一例具有 ROS1 G2032R溶剂前沿突变的患者出现了持久性反应；
（3）对于NTRK融合阳性实体瘤，包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤，洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力；
（4）对于曾接受过重度治疗的ALK融合阳性非小细胞肺癌患者，该药的活性目前是有限的；
（5）洛普替尼耐受性良好，接受治疗的患者出现的不良事件大多为1-2级，在可接受范围内。
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参考资料：
[1].http://www.asco.org.
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