来 源 ：高 风，郭丽君，黄萍萍，张智博，付双清，马晓昌．清热利湿类中成药治疗非酒精性脂肪性肝病的网状Meta分析 [J]. 中草药, 2023, 54(22): 7511-7525.
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指非过量饮酒和其他明确肝脏损害因素所致的肝脏内脂肪沉积过多的代谢性应激性肝损伤，为临床常见肝脏疾患[1]。全球范围内NAFLD的患病率约为25%，而在我国NAFLD已经取代乙型病毒性肝炎成为最常见的慢性肝病[2-4]。NAFLD病因较多，高热量饮食、多坐少动等不良生活方式，肥胖、2型糖尿病、血脂异常和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等是NAFLD的发生发展的独立危险因素[5]。NAFLD不仅与肝脏相关死亡、肝癌和肝移植风险增加有关，还与动脉粥样硬化性心血管疾病和结直肠肿瘤等疾病高发密切相关[6]。随着我国人群肥胖和MetS负担的不断增加，NAFLD呈稳步上升且低龄化发病趋势，为NAFLD患者寻找更加有效的治疗方法迫在眉睫。
中医药作为一种传统而有效的治疗策略，在NAFLD中的研究受到重视。研究表明中医药具有改善肝脏脂质代谢、减轻肝脏炎症、减少肝纤维化和调节肠道菌群等作用，被广泛应用于NAFLD的临床治疗[7]。流行病学调查和文献研究显示，湿热蕴结证为NAFLD常见中医临床证型之一[8-10]。经专家共识意见[11-12]推荐，查阅《中国药典》2020年版[13]以及中、英文文献数据库检索，筛选出临床常用于治疗湿热蕴结型NAFLD的中成药有胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、大黄利胆胶囊、化滞柔肝颗粒、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊。本研究通过收集上述7种清热利湿类口服中成药治疗NAFLD的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）资料，采用网状Meta分析方法，客观比较此类中成药治疗NAFLD的临床疗效和安全性，为临床选择最优的中医辨证治疗方案提供参考及依据。
通过数据库检索共获得670篇相关文献，其中中文数据库得到627篇文献，英文数据库得到43篇文献。将检索得到的文献题录导入NoteExpress软件，剔除重复文献获得298篇文献。依据纳入、排除标准，阅读文献题目和摘要筛选获得83篇文献，进一步阅读全文筛选，获得37篇文献，均为中文文献。文献筛选流程见图1。
纳入研究的基本特征
所纳入的37项研究[16-52]涉及3472例患者，其中试验组1742例，对照组1730例。干预措施方面，试验组均为常规治疗分别联合7种清热利湿类口服中成药，其中胆宁片14项[16-29]、壳脂胶囊6项[30-35]、强肝胶囊7项[36-42]、化滞柔肝颗粒5项[43-47]、大黄利胆胶囊2项[48-49]、护肝宁片2项[50-51]、当飞利肝宁胶囊1项[52]；对照组均为常规治疗。纳入研究的基本特征见表1。
临床总有效率
证据网络
有29项研究报告了临床总有效率情况，形成的证据网络涉及6种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3-A。
网状Meta分析
在提高临床总有效率方面，胆宁片＋常规治疗[OR＝5.98，95% CI (3.76，9.52)]、壳脂胶囊＋常规治疗 [OR＝5.63，95% CI (3.19，9.95)]、强肝胶囊＋常规治疗 [OR＝4.12，95%CI (2.35，7.21)]、化滞柔肝颗粒＋常规治疗 [OR＝5.94，95% CI (3.38，10.45)]、大黄利胆胶囊＋常规治疗 [OR＝3.55，95% CI (1.56，8.05)]、当飞利肝宁胶囊＋常规治疗 [OR＝7.82，95% CI (1.64，37.36)] 均优于常规治疗，差异具有统计学意义（ P ＜0.05）；6种中成药＋常规治疗之间两两比较，组间差异均不具有统计学意义（ P ＞0.05）。7种干预措施治疗NAFLD的临床总有效率的两两比较见表2。
SUCRA 概率排序
根据SUCRA可知，在改善临床总有效率方面，当飞利肝宁胶囊＋常规治疗成为最佳干预措施的可能性最大。概率排序依次为当飞利肝宁胶囊＋常规治疗（74.5%）＞胆宁片＋常规治疗（69.1%）＞化滞柔肝颗粒＋常规治疗（67.5%）＞壳脂胶囊＋常规治疗（64.0%）＞强肝胶囊＋常规治疗（40.3%）＞大黄利胆胶囊＋常规治疗（34.6%）＞常规治疗（0.1%）。7种干预措施治疗NAFLD的总有效率SUCRA概率排序见表3和图4-A。
7种清热利湿类中成药虽然均用于NAFLD的防治，研究显示其作用机制却不尽相同，这可能解释它们不同的临床效果。
化滞柔肝颗粒能发挥降低胰岛素抵抗、改善肠屏障功能、抑制内毒素血症、调节肠道菌群紊乱从而减轻NAFLD所致肝损伤[59-61]。
当飞利肝宁胶囊能降低核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）介导的肝脏氧化应激水平，促进肝脏蛋白质合成和胆汁代谢，调控疾病进展中转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和纤溶酶原激活剂*制剂抑**-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，从而抑制肝星状细胞活化、胶原增生及促进细胞外基质降解，从而预防肝纤维化，发挥保肝作用[62-64]。
胆宁片能降低肝组织中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，升高丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，从而抗脂质过氧化和氧自由基过多，改善肝脏的炎性损伤及脂肪变性程度[65-66]。
壳脂胶囊能够上调肝组织氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）、胰岛素受体（insulin receptor，IR）mRNA及蛋白的表达，并能够显著减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）分泌，发挥降低胰岛素抵抗，调解脂肪代谢，改善肝脏功能，对NAFLD肝脏炎症起到抑制作用[67-68]。
强肝胶囊可能影响细胞因子TGF-β1/果蝇母本抗生存因子蛋白（small mother against decapentaplegic，Smad）信号通路和下调血小板衍生生长因子BB（platelet-derived growth factor-bb，PDGF-BB）表达发挥抑制肝纤维化作用[69-70]。
大黄利胆胶囊能改善肝功能及血脂代谢紊乱，减轻肝脏氧化应激损伤[71]。
护肝宁片可能影响蛋白闭锁小带蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）、封闭蛋白1（Claudin-1）和闭合蛋白（occludin）的表达，改善肠黏膜机械屏障功能，从而减轻肝脏和结肠组织损伤[72]。
本研究仍存在一定的局限性：
纳入的绝大多数原始研究经方法学质量评估为一般，除1项研究报告盲法外，其余均未报告是否采用盲法，降低了结果的可信度；
纳入的所有研究均为间接比较，由于原始研究的问题而缺乏不同中成药之间的直接比较信息，经统计分析得出的结果可能与真实世界药物疗效存在差异；
大部分原始研究对患者中医证型关注度比较欠缺，且未依据证型纳入患者，缺乏中医证候疗效评价；
部分干预措施如大黄利胆胶囊、护肝宁片和当飞利肝宁胶囊，纳入的RCTs和样本量均较少，对结果可靠性可能产生影响；
各临床试验开展时期分布不一致，所纳入研究以当时的诊疗标准为依据，疗效判定标准存在不一致，可能出现实施和评估偏倚；
结局指标也并非完善，对NAFLD的核心结局指标如肝纤维化评分等关注度不足；
各原始研究采纳的疗效标准存在分歧，可能对药物总有效率的比较产生影响。
综上所述，在常规治疗的基础上联合使用胆宁片、壳脂胶囊、强肝胶囊、化滞柔肝颗粒、大黄利胆胶囊、护肝宁片、当飞利肝宁胶囊之一均能够显著提高NAFLD的临床疗效。其中当飞利肝宁胶囊在提高临床总有效率累计排序结果中排在前列，化滞柔肝颗粒侧重于降低血ALT、AST、TC水平，壳脂胶囊则侧重于降低血TG水平。本研究结果为如何选择治疗NAFLD的清热利湿类口服中成药提供参考，但由于研究存在局限性，尚待进一步验证，未来应当开展高质量的临床研究为NAFLD的临床诊疗提供更多高质量的循证证据。