▌桂敬汉课题组JACS：多氯代甾体天然产物clionastatins A和B的首次全合成
含氯天然产物因其独特的生物活性一直受到有机合成化学家的广泛关注，同时含氯甾体药物作为一类重要的合成甾体在临床上广泛应用，因此发展高效的合成策略实现含氯甾体分子的简洁、精准合成具有非常重要的研究意义。Clionastatins A和B是2004年由意大利科学家Fattorusso等人从海洋穴居海绵Cliona nigricans中分离出来的一类多氯代甾体天然产物，具有良好的抗肿瘤细胞毒性（IC50 = 0.8-2.0 μg/mL）。它们是首例从自然界中分离出来的多卤代甾体天然产物，且分子中氯原子不以常见的氯醇形式存在。由于分离得到的天然产物量非常少（每个天然产物仅分离得到1 mg左右的样品），其化学结构仅通过核磁谱图确定；同时分离文献中并未报道天然产物的单晶结构和核磁碳谱谱图，而仅是通过二维核磁谱图HSQC和HMBC完成了碳谱化学数据的指定，因此其报道的化学结构和碳谱数据的准确性还需要进一步通过化学合成的手段鉴定。
中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室桂敬汉课题组 一直致力于活性甾体和萜类天然产物的高效合成研究，在之前的工作中他们发展了基于骨架可控性重组的仿生合成策略实现了多个复杂甾体天然产物的高效合成（ J. Am. Chem. Soc. 2018 , 140 , 9413; 2019 , 141 , 5021; 2020 , 142 , 5007; 2021 , 143 , 4886; Angew. Chem. Int. Ed. 2021 , 60 , 11222）。近日，该课题组报道了多氯代甾体天然产物clionastatins A和B的 首次全合成 并对其结构进行了修正（ J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07511）。基于天然产物结构的分析，他们认为这类天然产物合成的难点在于：1）根据Furst-Plattner规则，即环己烯的双卤代反应倾向于给出双直立键产物，因此clionastatins中处于准平伏键C1和C2双氯原子的立体选择性引入极具挑战；2）分子中存在非常独特、高度不饱和的3,5,8,16-四烯-7,15-双酮结构，易于发生B环的芳构化反应，因此如何选择合适的时机引入B环的不饱和结构同时避免其发生芳构化反应非常重要；3）天然产物报道结构的不确定性大大增加了合成的难度。
他们从已知烯酮化合物出发，通过CBS还原和Ireland-Claisen重排反应实现了手性酰基自由基前体的制备，并将产生的C1手性立体化学转移至C5位；随后通过酰基自由基共轭加成反应和分子内Heck反应构筑了天然产物核心的四环骨架结构，并将C5手性立体化学转移至C10位，得到了正确构型的C10季碳手性中心；最后通过亚磺酸内酯底物控制的烯烃双氯代反应引入了挑战性的C1和C2准平伏键双氯原子，随后脱氢反应消除C5手性中心，最终他们以16-17步反应完成了clionastatins A 和B的首次全合成。*载下**化学加APP，阅读更有效率。合成样品的NOE谱图和clionastatin A的单晶结构均显示天然产物的C/D环是顺式稠合的方式（即C14-H处于β构型），而不是文献报道的反式稠合的结构（即C14-H处于α构型），因此纠正了文献中错误报道的天然产物结构。值得指出的是，整个合成过程中他们使用了无痕立体化学传递（traceless stereochemical relay）的策略，即由CBS还原反应、Ireland-Claisen重排反应和分子内Heck反应实现了C10位季碳手性中心的精准构建。该工作展示了汇聚式合成策略在复杂天然产物合成中的高效性，同时体现了天然产物合成目前仍是复杂分子结构鉴定或修正的重要手段。
桂敬汉课题组居炜博士和博士研究生王旭东为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委和上海市科委的资助。
▌张新刚课题组JACS：可见光诱导的钯催化下三氟甲基芳烃和芳基硼酸的选择性脱氟芳基化反应
中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室的张新刚课题组 在选择性C-F键活化*能官**团化方面取得了新进展， 首次提出 利用可见光生成激发态的零价钯催化剂对C-F键进行选择性活化的概念，实现了可见光诱导的钯催化下三氟甲基芳烃和芳基硼酸的选择性脱氟芳基化反应。相关成果在线发表于 J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c07459。张新刚研究员为通讯作者，中科院上海有机所罗运成博士生为该工作的第一作者。
由于氟原子的独特性质，含氟有机化合物在医药、农药和材料等领域具有重要而广泛的应用，占有不可替代的地位。因此，近年来对于含氟有机化合物的高效合成吸引了众多合成化学家的关注，并取得了突破性的进展。但是，已有发展的方法主要集中在选择性氟化和氟烷基化的方法学研究方面。从合成的原料易得性和简洁性来说，采用廉价易得的多氟化合物进行选择性的C-F键活化*能官**团化是另外一种高效合成少氟化合物的策略。该策略不仅在合成上具有重要应用价值，而且对于C-F键活化的基础研究具有重要理论意义。虽然，目前对于C-F键选择性活化*能官**团化的研究有了一定进展，但其主要集中于对芳烃C(sp2)-F键的选择性*能官**团化反应研究。对于在非活化骨架上的全氟基团C(sp3)-F键（例如三氟甲基芳烃，ArCF3）的选择性活化则存在十分大的挑战，以致于利用具有强大催化能力的过渡金属对非活化的三氟甲基C-F键进行活化直接*能官**团化的催化偶联反应到目前还一直没有实现，存在很大困难。
张新刚课题组长期从事过渡金属催化的有机氟化学新反应研究，建立了廉价含氟资源氟卤烷烃导向的催化偶联研究体系（ Acc. Chem. Res. 2018 , 51 , 2264），发现了首例基于金属二氟卡宾的催化偶联反应（ Org. Lett. 2016 , 18 , 44; Nat. Chem. 2017 , 9 , 918; Nat. Chem. 2019 , 11 , 948; CCS Chem. 2020 , 2 , 293），并在C-F键的活化*能官**团化方面具有良好的研究基础（ Angew. Chem. Int. Ed. 2013 , 52 , 5813; Angew. Chem. Int. Ed. 2015 , 54 , 9075; Org. Lett. 2018 , 20 , 2543）。*载下**化学加APP，阅读更有效率。考虑到三氟甲基芳烃的廉价易得性，其可以作为制备在药物化学中具有重要应用价值的二氟烷基芳烃（ArCF2-FG）的理想前体，他们设想利用过渡金属实现对C-F键的氧化加成，进而完成对三氟甲基芳烃C-F键的选择性活化*能官**团化。这一过程主要存在两点挑战：1）C-F键是与碳键合的化学键中的最强键，过渡金属对非活化三氟甲基中的C(sp3)-F键的氧化加成具有很高能垒，非常困难；2）反应生成的产物二氟烷基芳烃化合物中的C(sp3)-F键键解离能（BDE）弱于ArCF3，从而导致产物会继续脱氟，形成过度脱氟副产物。
在该文的研究中，张新刚课题组巧妙地利用激发态的零价钯催化剂设计了经历单电子转移途径的C-F键氧化加成策略，成功实现了三氟甲基芳烃与芳基硼酸的选择性脱氟芳基化反应。这是首例利用过渡金属催化偶联实现的三氟甲基C(sp3)-F键选择性碳*能官**化的反应，也是首例激发态钯催化剂对C-F键的偶联反应。该反应通过可见光产生激发态的零价钯催化剂为钯对C(sp3)-F键经由单电子转移路径的氧化加成提供了活化能，解决了过渡金属钯对惰性C(sp3)-F键的活化问题。该反应的脱氟选择性主要是由整个催化循环决定的，可以通过调控反应底物的浓度、配体、碱，以及反应底物的取代基和位阻等因素来调控催化循环中不同步骤的反应速率，从而解决体系中过度脱氟的问题。因此，即使反应产物拥有相对较低的C-F键键能，也能通过不同反应参数的调控对过度脱氟进行有效的抑制。
该工作提出的利用可见光诱导生成激发态过渡金属催化剂对C-F键实现选择性活化的概念不仅为过渡金属催化的偶联反应提供了新思路，使得通过选择性C(sp3)-F键*能官**化获取少氟有机化合物有了更多可能，而且激发态钯催化剂对于惰性C(sp3)-F键的活化也将促进钯催化偶联反应的进一步发展。
该研究得到了国家自然科学基金委和中国科学院战略性先导科技专项（B类）的资助。