抗 PD-1 抗体 Nivolumab 在铂类耐药卵巢癌患者中的安全性和抗肿瘤活性
目的： 程序性死亡-1 (PD-1) 是一种在 T 细胞中表达的共抑制性免疫信号受体，与 PD-1 配体结合并调节抗肿瘤免疫。Nivolumab 是一种抗 PD-1 抗体，可阻断 PD-1 信号传导。我们评估了纳武单抗在铂类耐药卵巢癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。
患者和方法： 自 2011 年 10 月 21 日起，20 名铂类耐药卵巢癌患者每 2 周接受一次静脉输注纳武单抗治疗，剂量为 1 或 3 mg/kg（构成两个 10 名患者队列）。试验将主要终点定义为最佳总体反应。患者接受最多六个周期（每个周期四剂）的纳武单抗治疗或接受剂量直至疾病进展。20 名接受纳武单抗治疗的患者于 2014 年 12 月 7 日试验结束时接受了评估。
结果： 20 名患者中有 8 名 (40%) 发生了 3 级或 4 级治疗相关不良事件。两名患者出现严重不良事件。在可以评估反应的 20 名患者中，最佳总体反应率为 15%，其中包括两名具有持久完全反应的患者（在 3 mg/kg 队列中）。20名患者的疾病控制率为45%。研究终止时，中位无进展生存时间为 3.5 个月（95% CI，1.7 至 3.9 个月），中位总生存时间为 20.0 个月（95% CI，7.0 个月至未达到）。
结论： 据我们所知，这项研究是第一个探讨纳武单抗对抗卵巢癌作用的研究。纳武单抗在铂类耐药卵巢癌患者中令人鼓舞的安全性和临床疗效表明了额外大规模研究的优点
讨论：
据我们所知，这项研究是第一个由研究者发起的 II 期临床试验，旨在测试纳武单抗对抗铂类耐药卵巢癌的安全性和有效性。 对于卵巢癌，3 mg/kg 剂量的纳武单抗可能比 1 mg/kg 剂量更有利，因为该剂量显示出更好的疗效，且没有显著增加毒性。 之前纳武单抗治疗其他实体瘤的临床试验也显示出相同的发现。根据国家综合癌症网络指南，目前铂类和紫杉烷类耐药卵巢癌的标准治疗是使用聚乙二醇化脂质体阿霉素、托泊替康或吉西他滨的单药化疗；然而，这些药物并未表现出令人满意的临床抗肿瘤效果。在一项对 44 名铂类耐药卵巢癌患者进行的早期 II 期试验中，使用血管内皮生长因子*制剂抑**贝伐珠单抗单药治疗，没有患者出现 CR，RR 为 15.9%。在该试验中，研究终止时的中位无进展生存时间为 4.4 个月，中位总生存时间为 10.7 个月。
在这些先前的研究结果的背景下， 我们的探索性研究中 3 mg/kg 剂量的纳武单抗的持久抗肿瘤反应具有临床意义，足以保证对铂耐药卵巢癌患者进行大规模的纳武单抗研究。 值得注意的是，在两名经历完全缓解的患者中，其中一名患者的肿瘤在组织学上被鉴定为透明细胞癌。卵巢透明细胞癌的预后比更常见的浆液性腺癌更差。对于复发性透明细胞癌，有效的化疗方法很少；据报道，这种恶性肿瘤的总体 RR 约为 2%（即 51 名患者之一）。肾透明细胞癌和卵巢透明细胞癌的基因表达谱相似， 因此纳武单抗可能在治疗 卵巢透明细胞癌 方面显示出潜在的益处。
在先前对 17 名卵巢癌患者进行抗 PD-L1 抗体 (BMS-936559) 的 I 期临床试验中，28 名患者获得PR（RR，5.9%），另外 3 名患者病情稳定，从而产生了疾病控制率达23.5%。这些发现以及本研究的结果表明，某些患者群体可能会因 PD-1 信号阻断而表现出抗肿瘤作用。因此，用抗 PD-L1 或抗 PD-1 治疗靶向 PD-1 信号传导是铂耐药卵巢癌患者的一种潜在治疗策略。
在这项研究中，20 名患者中有 8 名 (40%) 发生了 3 级或 4 级治疗相关不良事件，尽管大多数患者（20 名患者中有 19 名 [95%]）可以完成治疗。 本研究中心律失常和 AST 升高的频率相对高于先前纳武单抗治疗其他实体瘤的大型研究，但所有这些事件均为 1 级或 2 级且可控。 本研究中超过一半的治疗相关不良事件，如发热、斑丘疹、甲状腺功能减退症和不伴有中性粒细胞减少的淋巴细胞减少，是在先前纳武单抗治疗其他实体瘤的临床试验中报告的。本研究中未观察到肺炎和结肠炎（之前被报告为严重的免疫相关不良事件）。
1 mg/kg 组中的两名患者观察到甲状腺炎。我们参考之前的一期试验修改了方案，允许使用皮质类固醇治疗免疫相关不良事件。本次方案修订后，一名患者在第三个疗程期间出现嗜酸性粒细胞增多和皮疹等免疫相关不良事件；给予皮质类固醇后，患者能够耐受随后的四个疗程的纳武利尤单抗。
与之前关于纳武单抗的报告相比，在我们的系列中没有发现晚期抗肿瘤反应模式；相反，证明了快速的抗肿瘤反。有趣的是，在这项研究中，很少有患者病情稳定或经历 PR，而两名患者经历 CR。 纳武单抗疗效的这种离散差异在其他实体瘤中没有观察到 ，并且可能是卵巢癌患者所特有的。因此，建立预测纳武单抗在卵巢癌中的抗肿瘤反应的生物标志物是有希望的。
为了确定纳武单抗抗肿瘤作用的预测生物标志物，正如之前的报告中所做的那样，我们评估了卵巢癌组织中 PD-L1 的表达，但没有发现临床反应与 PD-L1 表达之间存在任何显着相关性。本研究与之前报道的差异可能是由于以下两点造成的：首先，根据基因表达谱数据（包括癌症基因组图谱的数据）将卵巢癌分为几个簇。其中一个簇，即免疫反应表型，包含几个免疫相关基因，但这种表型仅占卵巢癌的大约 20%。 因此，即使在肿瘤细胞上存在 PD-L1 高表达的情况下，这种分类也可能导致我们的研究中 RR 较低。
其次，我们的研究可能存在一些与材料或方法相关的问题，包括肿瘤采样的时间安排。我们在患者的初次手术中获得了大部分肿瘤样本，而之前报告中的大多数样本是在纳武利尤单抗治疗实体瘤之前通过活检获得的。PD-L1 的表达可能会因治疗过程或肿瘤部位的炎症改变而改变。最近一项抗 PD-1 抗体和抗 CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）抗体联合治疗晚期黑色素瘤的试验显示，客观反应与肿瘤组织中 PD-L1 表达之间没有显着相关性。方法学问题可能是使用不同的抗体克隆或福尔马林固定、石蜡包埋样品的染色不稳定。因此，本研究无法确定PD-L1的表达是否是卵巢癌抗肿瘤作用的真正生物标志物，需要进一步的研究来解决这个问题。
总之，纳武单抗在铂类耐药卵巢癌患者中表现出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。因此，这项研究表明了大规模研究的优点，以评估纳武单抗治疗铂耐药性卵巢癌的优先性，我们计划与一家制药公司进行这样的试验。
Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube