1303年 4月20日，教宗波尼法爵八世发布了一项教宗诏书，建立了现今意大利罗马大学，这也是今日欧洲地区最大的大学之一。
1935年建造的罗马大学新校区，1938年摄
教宗博义八世（波尼法爵八世）在梵蒂冈城墙外的特拉斯提弗列地区设立了罗马大学Studium Urbis，这是为了加强教廷与世界各地到访罗马的学者们的联系。罗马大学逐渐发展，获得声望并得到罗马地方政府的支持。
到了1431年，教宗恩仁四世进行了彻底改组，授予教师和学生广泛的特权，并下令大学成立法律、医学、哲学和神学的四所学院。为筹集办学经费，开征了葡萄酒新税。这笔钱被用来购买了纳沃纳广场旁边的Sant’Eustachio一处地产，即大学1935年前的校区智慧宫的所在地。同一时期的文件中使用了“Sapientia” （智慧）一词来表示Studium Urbis以及附近的学校和学院。Sapientia/Sapienza一词渐渐成为学校的名称。
恩里科·费米 物理学家，诺贝尔物理学奖得主。任教于罗马大学，是罗马大学理论物理的首席教授
在1527年罗马之劫时，大学被迫关闭，部分教师和学生被查理五世野蛮的神圣罗马帝国*队军**杀死。直至1534年，才由教宗保禄三世复校。
16世纪初，著名的文艺复兴家族佛罗伦萨的美迪奇家族的支持推动了罗马大学的发展。洛伦佐·德·梅迪奇的儿子，教皇利奥十世（洛伦佐·德·梅迪奇之子）、教皇克莱门特七世大力推动了罗马大学的发展，全面赞助了大学在人文、艺术和科学领域的发展，召集了欧洲各地的著名学者到罗马大学讲学。
文艺复兴时期，罗马大学成为欧洲文化和科学的重要中心，如1587年，伽利略带着关于固体重心计算法的论文到访罗马大学，与著名数学家和历法家C.克拉维乌斯教授交流，人体解剖学先驱巴托罗梅奥·埃乌斯塔基奥也任教于罗马大学，1592年生理学家安德烈亚·切萨尔皮诺在罗马大学发现了血液循环的证据。
罗马大学
1660年，罗马大学搬到了位于Corso Rinascimento的新址，由著名建筑师博罗米尼设计的圣依华堂。1670年，亚历山大七世在圣依华堂内创立了亚历山大图书馆（Alexanderine Library），即如今的意大利国家档案馆。当时，教皇将教廷学者派往巴尔干半岛、希腊、埃及和阿拉伯地区，以获取抄本、书籍、外语文献和语法。
在18世纪中叶，教皇本笃十四世引入了诸如实验物理学、化学和高等数学等新的学科，将学位课程从三门提升到了五门：法律，医学和外科，艺术和哲学以及语言。本笃十四世为大学增加了科学设备等资源。
1789年，法国大革命的精神传到了罗马，罗马大学的一些进步教授和学生试图通过建立国家科学和艺术学院为大学提供新的设置，并使教学变得更具文化自主性，但均未成功。
罗马大学
1870年意大利王国*队军**占领罗马，天主教廷退居梵蒂冈城。伯萨列里之战（Bersaglieri）宣告了意大利统一，罗马大学为意大利王国所有。罗马大学开始了一段重要的改革时期，哲学家和教育家泰伦齐奥·马米亚尼（Terenzio Mamiani）推动了罗马大学向现代欧洲思想的新潮流进一步开放。
第一次世界大战临近之际，意大利加入协约国阵营，罗马大学中再次出现反德国*威示***行游**，为了缓解冲突，校长阿尔贝托·托内利（Alberto Tonelli）被迫停课并关闭大学。战争给大学的生活留下了深刻的烙印。
墨索里尼与希特勒
1922年，墨索里尼内阁执政，法西斯主义加强了对大学的渗透。1931年，法西斯政府下令，罗马大学所有教授必须宣誓效忠法西斯，对那些拒绝的人处以撤职停课的惩罚。在1200名意大利教授中，只有12名教授有勇气拒绝宣誓。罗马大学的基督教历史教授Ernesto Buonaiuti、东方研究教授Giorgio Levi della Vida、数学和物理学教授Vito Volterra、古代历史教授Gaetano De Sanctis拒绝宣誓并被当局撤职。随着政治和学术风气的恶化，很多罗马大学教授前往美国。1938年，罗马大学物理学教授恩里科·费米在获得诺贝尔奖后迅速携家眷逃往美国。
1935年法西斯*党**独裁时期，罗马大学迁至马切罗·皮亚琴蒂尼设计的大学城。这类建筑是简化的新古典主义风格，因墨索里尼喜爱而被称为法西斯主义建筑。校名中的Sapienza作为地理名称遭到舍弃。
在1960年代的学生运动浪潮中，政见不同的学生发生了*力暴**冲突。1966年4月27日，左翼学生Paolo Rossi在文哲学院前的楼梯上死亡。引起了广泛抗议，校长Ugo Papi被迫辞职。1969年意大利政府在压力下放宽了国立大学入学条件。
罗马大学
1980年，校名中的Sapienza被恢复，同时意大利设立了罗马第二大学，1992年设立了罗马第三大学。
根据2021年QS世界大学排名，该校综合排名171。其中古典学与古代史科系排名世界第1，考古学排名世界第10，物理学排名第41，语言学排名第55，牙科排名第50-61，艺术与人文第65。
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