后浪森林研究室|出品
资料整理与写作|Luo Ke
编辑|LZ
统筹、编辑助理|XJW
2023年10月16日，周一。丹麦公司“诺和诺德”市值4566亿美元，这比丹麦2022年GDP3954亿美元还要高15.47%。
这家企业已有100年历史了，它始于1923年。在这100年历史里，它只专注于一件事情——胰岛素及*肥药减**。
追根溯源，关于糖尿病和*肥药减**的研究，它和另一家有147年历史的美国企业“礼来”同等重要，理解了它们，便可更好理解中国正在蓬勃兴起的糖尿病和*肥药减**。
“后浪森林”本周准备了四期来发表对这家公司的研究成果。在阅读此篇之前，你最好温习它的前两篇后浪森林 | 丹麦公司“诺和诺德”4566亿美元，一百年专注糖尿病、《诺和诺德是怎样完胜辉瑞与默沙东的？》,便于理解诺和诺德发展简史及产品线。
过去5年诺和诺德平均净利润水平超过30%是10年前的2倍，而管理成本仅为2000年的三分之一，实现了真正意义上低投入和高产出。
“后浪森林”要研究的，当然不仅仅是历史、产品与技术，更重要的是它们的价值观和企业文化，并以此致敬！
一
与礼来开杠
后浪森林发现，在诺和与诺德合并之后，诺和诺德以焕然一新的面貌推出了全球首支预充胰岛素注射笔NovoLet，在美国成立了分公司，直面礼来，抢占美国糖尿病市场。
除海外业务得以加强外，合并的另一大受益者是研发。除了全面布局糖尿病，当时诺和诺德的另一大研发布局是中枢神经系统（CNS）疾病，1992年该公司研发的首个CNS药物Seroxat/Paxil（帕罗西汀，授权给葛兰素史克）获批上市，用于抗抑郁治疗，1995年第二个原创新药Gabitril（噻加宾，授权给艾伯维）又获批上市，用于癫痫治疗，这对一个新布局CNS疾病研发的企业而言，效率是非常惊人的。
除了抑郁和癫痫，诺和诺德还布局了阿尔茨海默病（AD），不过在AD上，该公司与其它大部分企业一样，最终无功而返。
90年代以后，基因重组技术逐渐成熟，胰岛素生产成本开始大幅下降，重组胰岛素逐渐取代了提取胰岛素，与此同时，礼来、安万特开始布局胰岛素类似物，1996年礼来的赖脯胰岛素获得FDA批准上市，再次打破了美国胰岛素市场竞争格局。
为了挽回颓势，90年代中后期，诺和诺德开始更加聚焦糖尿病，在与血糖仪制造商LifeScan战略合作后，又与勃林格殷格翰、先灵葆雅合作推出口服降糖药瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。
在加强合作同时，诺和诺德加强了三代胰岛素的研发，1999年首支三代胰岛素NovoLog（门冬胰岛素）获批上市，这才打破了礼来在美国胰岛素的“统治”地位。
除了门冬胰岛素，诺和诺德在90年代中后期推出的产品主要是Novoseven和Norditropin，这是诺和诺德最畅销的产品之一。
经过90年代10年发展，诺和诺德销售额达到230亿丹麦克朗，比1989年接近增长了4倍。
二
“新诺和诺德”与胰岛素
然而为了迎接行业形势变化，Novo集团高层决定再次对公司重组，拆分出工业酶业务，组建了Novozyme公司，并剥离了ZymoGenetics公司。拆分后的“新诺和诺德”更加专注于健康和医疗，把所有的重心都放在糖尿病、凝血因子和生长激素三大业务领域。
2000年以后，诺和诺德门冬胰岛素先后推出不同释放速度的门冬胰岛素配方，形成NovoRapid、NovoMix系列产品，很快在速效胰岛素市场占到上风。
然而几乎就在门冬胰岛素上市的同一时期，欧洲老竞争对手“安万特”的甘精胰岛素也获批上市，由于是当时唯一的三代长效胰岛素，很快成为超级重磅*弹炸**，礼来和诺和诺德的二代长效胰岛素受到巨大挤压。
为了应对这种压力，诺和诺德布局长效胰岛素，并于2004年推出了全球首支脂肪酸酰化胰岛素“地特胰岛素”。虽然地特胰岛素的市场受欢迎程度远不及甘精胰岛素，但也为诺和诺德赢得了一定比例的基础胰岛素市场份额。
不但如此，地特胰岛素的成功为诺和诺德酰化技术平台发展积累了丰富经验，为后来的德谷胰岛素、利拉鲁肽、索马鲁肽和长效生长激素的开发提供了技术基础。
除了胰岛素，注射降糖药领域的另一新兴主力军就是GLP-1。尽管人们对GLP-1已经研究了几十年，但首个产品艾塞那肽直至2005年才获批上市。
艾塞那肽的上市，触发了糖尿病市场新争夺战。2009年诺和诺德首个GLP-1类似物利拉鲁肽上市，虽比艾塞那肽晚了4年，但这是首个人源GLP-1，不但疗效上具有优势，而且通过脂肪酸酰化后，给药周期也相比艾塞那肽明显缩短。因为优势明显，利拉鲁肽很快成为诺和诺德第一大现金牛。
利拉鲁肽成功之后，诺和诺德进一步加大脂肪酸酰化技术探索，先后推出了德谷胰岛素、索马鲁肽和长效生长素Somapacitan。随着地特胰岛素和德谷胰岛素放量，诺和诺德在基础胰岛素市场终于有了话语权，而礼来因为没有三代长效胰岛素，在胰岛素市场“统治权”逐渐丧失。2010年前后，全球胰岛素市场“三分天下”格局形成。
2012年之后，艾塞那肽微球、阿必鲁肽和度拉糖肽超长效GLP-1类似物逐渐放量，利拉鲁肽份额受到挑战，长效胰岛素也因为甘精胰岛素生物类似物上市而受到冲击，诺和诺德销售额增长放缓。
为缓解销售压力，诺和诺德利用手中产品开发各种可能的新适应症和新复方制剂，推出了利拉鲁肽减肥针、利拉鲁肽与胰岛素的复方制剂、长效胰岛素与速效胰岛素的复方制剂，但这些产品终究是陪衬，很难成为诺和诺德销售额增长主要驱动力，而主要驱动力将是索马鲁肽，该产品不但是GLP-1中的最佳，而且可以口服，迟早“问鼎”GLP-1市场。
尽管2015年后，诺和诺德销售额增速放缓，但是利润水平做到了最大化，在过去5年间，诺和诺德平均净利润水平超过30%，是10年前的2倍，与此同时，管理成本大幅下降，仅为2000年的三分之一左右，2017年创下历史最低值，仅为3.4%，实现了真正意义上低投入和高产出。
三
“司美格鲁肽”的护城河
诺和诺德重磅单品“司美格鲁肽”护城河如何？我们先看一下它的专利门槛和其它技术门槛。
（一）化合物专利
FDA橙皮书中的US8129343与US8536122同为司美鲁肽的基础化合物专利，其中国同族专利CN200680006674.6已授权，有效期截至2026年3月19日。中国化合物专利在其授权公告文本的权利要求1就保护了司美鲁肽的结构。
在此之前，司美格鲁肽原料药出路只有三个:(1)原研，(2)仿制药企研发制剂时的一批放大批，三批验证批，三次临床批。这笔钱5000万起步吧。(3)非规范市场。即无视美国专利的国家（比如印度）。这个量特别大。仿制药大约500多亿美金。
（二）组合物/制剂专利
根据FDA公布的产品说明书，司美鲁肽注射液中含有丙二醇作为其辅料之一。FDA橙皮书中的US8114833保护了含有丙二醇的肽制剂，其中国同族专利CN200480034152.8已授权，有效期截至2024年11月17日。
中国的司美格鲁肽仿制药针剂的国内申请与注册，全部都是这个专利。但是诺和诺德有自己独特的商业壁垒:酿酒酵母菌生产的。而国内药企要么是化学合成的，要么是大肠杆菌生产的。你愿意买化学合成的或大肠杆菌生产的，没人拦着。你愿意买他们的股票，更没人拦着。即使原研，也有明显的副作用。当副作用出现时你会不疑心，能不能通过CDE的审批？
（三）口服制剂专利
诺和诺德公司于2011年12月16日要求的中国专利CN201180060463.1于其公开文本的权利要求1要求保护“包含GLP-1激动剂和N-（8-（2-羟基苯甲酰）氨基）辛酸盐（SNAC）的用于口服给药的固体组合物”，并于权利要求11将所述的GLP-1激动剂限定为司美鲁肽。但由于C Beglinger等人在Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Effects of Oral GLP‐1 and PYY3‐36: A Proof‐of‐concept Study in Healthy Subjects.（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 84(4):468~474）一文中已经公布了采用SNAC实现GLP-1受体激动剂口服给药的技术方案，而且技术问题以及技术效果均与CN201180060463.1相同，因此，审员以最终以不满足创造性要求为理由驳回了该专利申请。
(四)诺和诺德又申请了一系列外围专利，进行补救。
2013年3月15日申请的CN2013800115554.2已获得授权，该专利对包含司美鲁肽与SNAC的口服药物组合物进行了改良，公告文本的权利要求1保护的技术方案如下所示：包含第一类型颗粒和第二类型颗粒的药物组合物，其中所述第一类型颗粒包含SNAC且不含GLP1肽，且其中所述第二类型颗粒包含GLP1肽且不含SNAC，所述SNAC的释放与所述GLP1肽的释放同时发生，或者所述SNAC的释放比所述GLP1肽的释放更快，所述释放是通过使用基于美国药典35的测定（I）的溶出度试验在30分钟内、pH值16.8的任一pH下进行确定的。