【智科院导读】科技初创公司争相开发能显示冠状病毒RNA、抗体和抗原存在的芯片。
生物检测芯片，病毒检测的未来趋势
你刺破你的手指或擦拭你的鼻子，然后将微小的液体样本点在一个半导体芯片上。将该芯片插入一个廉价的手持式阅读器，在一分钟左右的时间内，其小屏幕显示出一个结果列表。你的新冠状病毒检测是阴性的，抗体是阳性的。出现错误结果的可能性极低。你被允许进入你公司的大楼或乘坐飞机。
这种快速的、现场的测试现在只是一个梦想。当今可用于查看人们是否感染病毒的大多数测试是使用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）技术进行的。
何谓实时逆转录-聚合酶链反应？
实时逆转录-聚合酶链反应是一种衍生方法，用于对来自任何病原体（包括病毒）的特定遗传物质的存在情况进行检测。最初，该方法使用放射性同位素标记物来检测目标遗传物质，但后来的改进导致同位素标记物被特殊标记物取代，其中最常见的是荧光染料。有了这项技术，尽管过程仍在进行中，但科学家几乎可以立即看到结果；而常规的实时逆转录-聚合酶链反应只能在最后提供结果。
虽然实时逆转录-聚合酶链反应是目前使用最广泛的冠状病毒检测方法，但许多国家在建立和使用该技术方面仍需要得到支助。
这一过程在样本中寻找特定的RNA序列。在这种测试情况下，我们寻找的是冠状病毒特有的序列。然后它通过添加不同的化学品和循环溶液的温度来反复复制该序列。每个拷贝上都有一个荧光分子；当RNA拷贝积累到足够多时，样品在灯光照射下会发光。然而，这些测试中的大多数需要实验室来处理。必要的化学品供不应求，而且最快的测试，那些在15分钟内产生结果的测试，可能会时常有假阴性的情况。
然后是抗体测试，也称为血清学测试。这些测试只能确定某人过去是否感染过病毒，而不是他们目前是否患病。它们测量病人的免疫系统是否已经开始产生针对某种特定病毒的抗体，使用的是标准抽血或手指刺穿的小样本。血液中的抗体与嵌入试纸的蛋白质结合，当样本沿着试纸滑动时，引发颜色变化，最后显示出结果，其工作原理很像验孕棒。已经推出了100多种冠状病毒的抗体测试，但其准确性各不相同。
较新的活性病毒抗原测试是在鼻拭子样本中寻找冠状病毒特有的尖峰蛋白片段。这些测试的灵敏度低于PCR测试，但结果要快得多。美国食品和药物管理局在5月份刚刚开始批准这些测试。
这些测试都有其权衡之处。那么，要怎样才能做出一个快速、准确和低成本的测试呢？
生物传感器芯片的魅力
Rogue Valley Microdevices公司联合创始人兼首席执行官杰西卡·戈麦斯（Jessica Gomez）说，答案可能来自生物传感器芯片。Rogue Valley Microdevices是一家专门生产微电子机械系统（MEMS）和传感器的晶圆代工厂。她说，该公司正在与几家初创公司合作，争相生产用于冠状病毒测试的生物传感器。
其中两家公司：Cardea Bio和Hememics正在公开谈论他们的工作。他们正在开发的芯片有许多相似之处，也有一些区别。
用于病毒RNA、抗体或抗原检测的生物传感器都依赖于涂有生物材料的半导体电路，该电路将吸引并与样本液体中的相关生物材料结合。当这种结合发生时，电子在电路中的流动明显改变。它们的结构很像硅MOS场效应晶体管，有一个源极和一个漏极，它们之间有一个门。但在传感器中，门是由生物大分子的结合而不是电压信号控制的：生物FET。
生物传感器不需要将任何材料相乘来产生信号，也不需要生物样本经过多个实验室处理步骤。这意味着测试可以非常快，快到在60秒内完成。而且由于一个芯片可以包含多个电路，不同种类的多个测试（病毒RNA、抗体和抗原）可以在同一个芯片上同时运行；唯一的要求是用不同的生物物质作为不同电路的探测器。这可以使该系统寻找各种各样的RN*片A**段、抗体和抗原，而不仅仅是最有可能的一种。这种方法可以减少错误结果，并提供有关病人健康的额外信息，也许可以同时检测流感和新的冠状病毒。
Cardea公司和Hememics公司正在开发的生物传感器分别依赖于石墨烯和碳纳米管，在这两种情况下都是作为半导体使用。与硅不同，这些材料在与生物液体接触时不会降解。而且它们具有速度优势，在发生的信号变化非常小的情况下，这是一件好事。
Cardea生物的芯片上的Crispr
对于RNA检测，Cardea的特别之处在于它使用了Crispr技术的分子作为生物检测器。Cardea首席执行官迈克尔·赫尔岑（Michael Heltzen）说，该公司自2013年以来一直致力于建立一个可编程的生物传感器平台，可以检测DNA、RNA、蛋白质和其他分子信号。赫尔岑（Heltzen）说，2019年1月，Cardea准备开始与商业伙伴合作，开发基于其平台的第一批产品；它发表了一篇关于该技术的论文，基本上打开了业务大门。
Cardea生物的生物传感器被设计成能与一个手持式阅读器连接，以快速测试冠状病毒的RNA、蛋白质和抗体。
赫尔岑（Heltzen）说，到2019年底，Cardea有88家公司感兴趣。虽然它们中的大多数仍处于设计和开发阶段，但有一家名叫COBO Technologies的公司公开宣布，它将在一个用于制药药物开发的基因组工程质量控制的系统中使用Cardea平台。
然后，当然，新冠病毒的爆发引起了全世界的注意。赫尔岑（Heltzen）说："很多人联系我们，询问他们是否可以使用我们的技术来检测冠状病毒，而无需使用Crispr进行扩增"。虽然Cardea曾打算为其他人开发的应用提供一个平台，但赫尔岑（Heltzen）说，由于有这么多公司想要建立冠状病毒生物传感器，Cardea决定开发检测SARS-CoV-2病毒RNA、相关抗体和相关抗原本身的检测。"通过在我们的实验室工作，我们可以把它分发给许多合作伙伴，并更快地把它推出去，"他说。
Heltzen说："如果你六个月前问我，我会说，我们在几年内不会碰任何涉及人类诊断的东西；我们想专注于成为一个平台和运行我们的生产，我们不想陷入复杂的监管。但是现在，一切都被改变了"。
Cardea已经为病毒的Crispr测试工作了几个月；抗体和抗原测试的工作最近才开始。
赫尔岑说："这些测试表现良好，但 "仍在优化之中。目前最大的阻碍是要从大规模生产（每月数万个芯片）扩展到极端大规模生产（每月数千万个，随着时间的推移，每月数亿个芯片）。赫尔岑说，该公司正在与大公司、投资者和政府组织讨论，以获得资金和其他支持。
干蛋白是Hememics特殊的配方
Hememics的特别之处在于它能够以干式形式保存生物材料。该公司于2007年启动，开发了一种干燥血液制品的技术，使用含有各种糖类的防腐剂，使这些物质在干燥后保持活力。2015年，它开始将其保存技术应用于其他类型的蛋白质，包括抗体和肽，以用于生物传感器。
Hememics使用一种专有的干燥技术将生物材料与电子器件结合起来，用于快速冠状病毒检测。
Hememics公司首席执行官约翰·沃登（John Warden）解释说，干燥的生物材料比湿的更容易集成到生物传感器中，而且它们保持稳定的时间更长。他说："我们的干蛋白混合物位于半导体的顶部，等待着湿的样品，如果你想让生物学与电子*联学**姻，保存是这种联姻的关键，所以这你可以在环境温度下保持设备稳定。"
在美国东南部医院网络Inova的投资下，Hememics公司最近一直致力于使用其生物传感器技术来检测医院获得的感染，并进行了一些小型试验。
然后冠状病毒发生了，沃登说，"我们翻转了芯片。我们一直将抗体放在芯片上寻找蛋白质。现在我们把蛋白质放在芯片上并寻找抗体"。
Hememics公司现在开发中的芯片版本将有32个感应电路。该公司认为他们离最终的设计还有五到六周的时间。
沃登说："我们将能够在一个电路上测试4号蛋白质，在另一个电路上测试16号蛋白质，等等，并改变微控制器吸收所有不同通道数据的方式，以优化灵敏度和特异性。他说，这项技术可用于测试病毒或抗体，或者在唾液样本的情况下，两者同时进行。
将任何一种冠状病毒的生物传感器推向大众市场都需要大量的资金。任何测试都需要用多个病人与现有技术进行测试，并由美国食品和药物管理局批准紧急使用；只有这样才能提高制造能力。
Cardea已经筹集了1000万美元用于开发其技术，并且正在进行新一轮的融资。Heltzen说，该公司针对新冠状病毒的生物传感器可能在2020年第四季度准备好进行大规模生产，但真正实现大规模生产将需要政府或大型投资者的资金注入。
Hememics公司已经从AMVI Partners公司筹集了250万美元，并希望从同一投资公司获得额外的300万美元。该公司同样认为它可以在2020年底前将用于冠状病毒测试的生物传感器推向市场。
Rogue Valley Microdevices公司已经开始为Cardea和Hememics生产传感器芯片。戈麦斯说，保持设备的表面化学性质至关重要，该公司正在努力开发一种制造工艺，可以在必要时转让给其他制造商以迅速提高产能。
戈麦斯说："该设备生产需要有一个非常强大的供应链，以确保卫生保健提供者有足够的他们在现场需要的工具，我们对生物传感器所具有的为冠状病毒检验带来尽可能多的准确选择的潜力真的很高兴。"
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