《Nature》杂志9月5日同时online两篇研究论文深入探讨了一种新型的HIF-2α*制剂抑**PT2399对肾癌的治疗效果。研究结果表明，该新药比肾癌标准药物舒尼替尼(Sunitinib)更加安全有效。领导这两项研究的分别是德州西南医学研究中心的William G. Kaelin及James Brugarolas教授。
肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，学术名词全称为肾细胞癌，又称肾腺癌，简称为肾癌。肾癌约占成人恶性肿瘤的2%～3%，占成人肾脏恶性肿瘤的80%～90%。肾癌的化疗效果并不理想，肾切除手术被认为是最有效果的治疗途径，近50年来肾癌的发病率和死亡率在持续上升。
缺氧诱导因子(HIF)是氧平衡调控的转录因子，在肿瘤细胞缺氧适应过程中起着中枢调节作用，其对下游基因的表达调控广泛影响着肿瘤细胞的糖代谢、增殖、凋亡和肿瘤的血管生成，使缺氧的组织细胞能够保持氧稳态及耐受缺氧状态。这个机制会被肾癌细胞利用，为癌细胞生长提供能量。HIF家族中的HIF-2α曾被认为是“undruggable”。
PT2399来源于结构基础上的化合物设计。在第一篇论文中，研究人员首先通过一系列生化实验发现PT2399可以直接结合在HIF-2α的PAS-B结构域，从而导致后者失去结合下游分子能力。同时该化合物还可对68种细胞受体、离子通道及其他酶类分子产生影响。体外细胞系实验表明，PT2399可靶向型降低HIF依赖性的转录过程及软琼脂克隆形成。裸鼠肾脏成瘤实验中，PT2399给药两天，可将HIF启动子驱动性肿瘤信号降低60%以上。研究人员还发现不同肾癌细胞系对PT2399敏感性有所差异，且该差异与p53基因的突变与否相关，提示用药前需对药物敏感性肿瘤标志物进行筛选的必要性。
在第二项研究中，研究人员用小鼠模型对HIF-2*制剂抑**PT2399进行了临床前试验，并以肾癌标准药物舒尼替尼(Sunitinib)作为对照。通过解离HIF异二聚体的形成，PT2399可对受试细胞系中的60%产生抑制作用。在与舒尼替尼药效的对比中，PT2399展现出更强的活性，甚至可以抑制一些对舒尼替尼产生抗性的肿瘤细胞系。对受试细胞系分析发现，敏感性不同的细胞系其基因表达谱差异较大，敏感型细胞系通常表现出更高的HIF-2α表达量；过长的给药时间同样也会导致抗药性的产生。与此同时，作者还鉴定了HIF-2α和HIF-1β上各自一个点突变，两者均可导致PT2399不能破坏HIF二聚体从而药效丧失，提示临床用药前对基因敏感性筛选的重要性。
原文链接：
[1] On-Target Efficacy of a HIF2α Antagonist in Preclinical Kidney Cancer Models.Nature(2016)doi:10.1038/nature19795
[2] Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature (2016) doi:10.1038 /nature19796