TITAN研究分层分析显示，阿帕他胺在高风险和低风险人群中均有较好的生存获益。
今年2月中旬，一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）在美国旧金山顺利召开。雄激素受体（AR）拮抗剂阿帕他胺在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的临床试验TITAN研究的最新结果公布，再次受到大家的关注。
研究者将TITAN研究中纳入的mHSPC患者按照疾病风险（低风险 vs 高风险）进行分层，结果显示阿帕他胺在高风险和低风险人群中均有较好的生存获益，且安全性一致，再次凸显出阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）治疗在 “all-comer” mHSPC中的应用价值。
研究概览
此次大会中，研究者以LATITUDE研究[1]高低风险分层为依据，对TITAN研究中纳入的高风险或低风险mHSPC患者的影像学无进展生存时间（rPFS）、 总生存（OS） 、至第二次疾病进展时间（PFS2，自患者随机分组开始，至首次接受后续治疗且再次进展或死亡的时间）获益情况进行了分组分析。
其中，对于“高风险”的定义，需要满足以下3个条件中的2条：①Gleason评分≥8分；②3个以上的骨转移病灶；③可测量的内脏器官转移病灶。
无论在高风险组还是在低风险组，接受阿帕他胺联合ADT治疗的mHSPC患者与安慰剂治疗的患者基线人口统计学和疾病特征相似，包括ECOG体力表现评分、既往化疗使用情况、初诊时的Gleason评分等（表1）。与阿帕他胺联合ADT治疗相比，接受安慰剂治疗的患者，尤其是低风险组，有更多患者在疾病进展后选择了包括阿比特龙联合ADT治疗、化疗或其他新型内分泌治疗等后续治疗（表2）。
表1：TITAN研究患者基线特征
表2：患者首次后续治疗情况
该研究的rPFS分层分析结果显示，不论在高风险或低风险mHSPC患者中，一线应用阿帕他胺联合ADT治疗均有效延长mHSPC患者的rPFS（高风险组：HR 0.44, 95%CI 0.34-0.57, p<0.0001；低风险组：HR 0.54, 95%CI 0.38-0.78, p=0.001；图 1）。
OS分层分析结果显示，在高风险mHSPC患者中，一线使用阿帕他胺联合ADT治疗显著降低患者38%的死亡风险（HR 0.62, 95%CI 0.45-0.87, p=0.005）；在低风险mHSPC分组中患者死亡风险降低32%（HR 0.78, 95%CI 0.44-1.25, p=0.261），患者的中位生存时间尚未达到（图2）。
图1：无论基线风险分层如何，APA组的rPFS都较安慰剂组更长
图2：相比安慰剂，APA治疗显著延长了高风险组的OS
PFS2指的是自患者随机分组开始，至首次接受后续治疗且再次进展或死亡的时间，可以体现研究用药对后续治疗的影响，完整反映研究药物对患者治疗全程的获益。研究者对TITAN研究的PFS2风险分层分析的结果显示，无论高风险还是低风险患者，一线使用阿帕他胺联合ADT治疗均能降低PFS2风险（高风险组：HR 0.62, 95%CI 0.44-0.86, p= 0.005；低风险组：HR 0.69, 95%CI 0.43-1.12, p=0.135；中位PFS2尚未达到；图 3)。此外，不论高风险或低风险mHSPC患者，临床试验中不良事件发生情况相近（表3）[2]。
图3：APA治疗降低了高风险组和低风险组PFS2的风险
表3：高风险组和低风险组的安全性结果
专家点评
mHSPC，是指对ADT治疗有疗效应答的转移性前列腺癌。其治疗的首要目标是延缓疾病进展，延长生存期。作为新型AR*制剂抑**的一种，阿帕他胺的三重作用机制能够有效延缓前列腺癌的疾病进展：①阻断雄激素与AR的结合；②阻断雄激素-AR复合物进入细胞核；③阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达（图4）。阿帕他胺凭借其在TITAN研究[3]中为患者带来的极大的生存获益，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于mHSPC治疗领域。
图4：APA是一种强效的AR*制剂抑**
TITAN研究是以 “all-comer” mHSPC患者为研究对象的多中心、双盲、安慰剂对照的大型Ⅲ期临床试验。无论患者是高风险或低风险、高肿瘤负荷或低肿瘤负荷，新诊断患者或者先前接受过多西他赛化疗、ADT治疗、局部治疗等的mHSPC患者均可被纳入该研究。共有来自包括亚太地区在内的260治疗中心的mHSPC患者1:1随机分为试验组（n=527，阿帕他胺+ADT）和对照组（n=525，安慰剂+ADT）。
经过中位24个月的随访，阿帕他胺联合ADT一线治疗，能降低mHSPC患者的52%的影像学进展风险（rPFS：HR 0.48, 95%CI 0.39-0.60, P<0.0001）和33%的死亡风险(OS：HR 0.67, 95%CI 0.51-0.89, P=0.0053)[3]。同时，该研究结果显示阿帕他胺在mHSPC患者中耐受良好，不良事件临床可控。根据该研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）2019年第4版指南以１类证据推荐mHSPC患者进行一线进行阿帕他胺联合ADT治疗（图5）[4]。
图5：2019 NCCN指南 V4版
然而，是否所有类型的mHSPC患者均能从阿帕他胺联合ADT治疗中获益？
从本次分析的结果可以看到，对于高危mHSPC患者，一线接受阿帕他胺治疗，患者的rPFS、 OS、PFS2等均有显著获益。而对于低危患者，阿帕他胺显著延长患者的rPFS， OS和PFS2风险分别降低32%和31%， OS和PFS2尚未观察到统计学差异，这可能与：1）随访时间较短，低危患者具有较长的生存期，截止到本次分析时，大部分患者还未观察到生存事件；2）大部分患者尚在接受研究用药的治疗，接受后续用药的患者比例很低（低危患者仅有87人接受了后续的治疗）有关。我们也期待后续有更长时间的随访和分析。
这些结果表明，一线阿帕他胺联合ADT对高风险/低风险，高瘤负荷/低瘤负荷，新诊断或既往接受过化疗等 mHSPC患者均能带来明显的生存获益，有效阻止疾病进展，且安全性良好，是临床医生有效的治疗*器武**，为更多的mHSPC患者带来了新的治疗选择。
专家简介
李恭会教授
浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科主任、教授、博导。中国医促会腔镜内镜外科分会常委、中国医师协会男科医师分会全国委员、CUA感染与炎症学组副组长、浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员。
参考文献
[1]Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone added to androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastatic castration-naive prostate cancer (LATITUDE): an international, randomised phase 3 trial[J]. Chi K, et al., Lancet Oncology:S1470204517309117.
[2]Apalutamide (APA) for metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) in TITAN:Outcomes in patients (pts) with low- and high-risk disease. Mustafa O, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 87.
[3]Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. Chi K, et al., N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307. Epub 2019 May 31.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:prostate cancer 2019 v4.